吡罗西尼片（XZP-）联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗既往内分泌治疗后疾病进展的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的多中心、随机、对照、双盲、III期临床研究
研究分组
本研究是一项多中心、随机、对照、双盲、III期临床研究。拟招募既往内分泌治疗后疾病进展的HR阳性、HER2阴性的局部晚期、复发或转移性乳腺癌受试者例，按2:1随机分配至试验组（例）和对照组（例）。随机分配将采用以下分层因素：
1、内分泌治疗耐药（原发耐药、继发耐药）
2、内脏转移（是、否）
给药方法如下：
试验组：吡罗西尼片mg，Q12h+氟维司群mg肌肉注射
对照组：安慰剂mg，Q12h+氟维司群mg肌肉注射
研究目的
主要目的：
?比较吡罗西尼片联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群治疗既往内分泌治疗后疾病进展的HR阳性、HER2阴性的局部晚期、复发或转移性乳腺癌受试者的有效性（研究者评估的无进展生存期（ProgressionFreeSurvival，PFS））。
次要目的：
?比较吡罗西尼片联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群治疗既往内分泌治疗后疾病进展的HR阳性、HER2阴性的局部晚期、复发或转移性乳腺癌受试者的有效性（盲态独立中心审阅评估的无进展生存期（ProgressionFreeSurvival，PFS）、总生存期（OverallSurvival，OS）、生存率（OverallSurvivalRate，OSR）、研究者和盲态独立中心审阅分别评估的总缓解率（OverallObjectiveResponse，ORR）、客观缓解持续时间（DurationofResponse，DoR）、疾病控制率（DiseaseControlRate，DCR）和临床获益率（ClinicalBenefitRate，CBR））。
?比较吡罗西尼片联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群治疗既往内分泌治疗后疾病进展的HR阳性、HER2阴性的局部晚期、复发或转移性乳腺癌受试者的安全性。
?吡罗西尼片在既往内分泌治疗后疾病进展的HR阳性、HER2阴性的局部晚期、复发或转移性乳腺癌受试者中的群体药代动力学特征。
探索性目的：
?评估吡罗西尼片联合氟维司群与对比安慰剂联合氟维司群治疗后受试者疾病或治疗相关症状的患者报告结果（PRO）和生活质量评分。
?评估吡罗西尼片联合氟维司群与对比安慰剂联合氟维司群治疗后受试者的健康状态。
?探索生物标记物与吡罗西尼片联合氟维司群疗效之间的关系。
入组标准
年龄≥18岁且≤75岁的女性受试者；
处于绝经状态受试者，必须满足以下标准之一：
2.1绝经前或围绝经期女性受试者：必须使用促黄体生成素释放激素（如戈舍瑞林）维持绝经后状态；
2.2绝经后女性受试者（满足以下任一标准）：
A）双侧卵巢切除术后；
B）年龄≥60岁；
C）年龄＜60岁且非药物引起的自然绝经≥12个月，FSH和雌二醇水平在绝经后范围内；
病理证实的HR阳性、HER2阴性的乳腺癌受试者（以最近一次IHC为准）；
备注：本方案中HR阳性是指ER表达阳性和/或PR表达阳性。HER2阴性是指原位杂交试验（FISH、CISH或SISH）阴性或IHC为-、1+、2+（如果IHC为2+，则需进行原位杂交试验确认HER2阴性）；
存在局部晚期、复发或转移的证据，不适合以治愈为目的的手术切除或放射治疗，影像学证明疾病进展，且无必须进行化疗的临床指征；
4.1内分泌治疗需满足下列标准之一：
A）（新）辅助内分泌治疗期间进展，随后未接受内分泌治疗；
B）完成（新）辅助内分泌治疗后12个月内进展，随后未接受内分泌治疗（注：[新]辅助内分泌治疗时间要求不少于2年）；
C）完成（新）辅助内分泌治疗后大于12个月进展，一线内分泌治疗（抗雌激素类或芳香化酶抑制剂）后进展（注：[新]辅助内分泌治疗时间要求不少于2年）；
D）初诊为局部晚期或转移性乳腺癌，经一线内分泌治疗（抗雌激素类或芳香化酶抑制剂）后进展；
E）根治术后未接受过辅助内分泌治疗的复发或转移性乳腺癌，经一线内分泌治疗（抗雌激素类或芳香化酶抑制剂）后进展。
4.2复发或转移阶段，允许接受不超过1个化疗方案的治疗。
受试者必须具有至少一处符合RECISTv1.1定义的可测量病灶或者仅有骨转移病灶（注：溶骨性病灶或混合性病灶可以入组，仅成骨性病灶不能入组）；
ECOG评分为0~1分；
经基线检查证实有足够的骨髓和器官功能，筛选期实验室检查前14天内未使用过相关支持治疗，如GCS-F、EPO或输血等针对骨髓抑制的治疗、保肝治疗等，包括：A）血液学：中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×/L，血小板≥×/L，血红蛋白≥9.0g/dL。B）肝功能：总胆红素≤1.5倍ULN，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3.0倍ULN（如果存在肝脏转移，允许ALT和AST≤5倍ULN）。C）肾功能：血清肌酐≤1.5倍ULN或肌酐清除率（CL）≥60mL/min（Cockcroft-Gault公式）；
育龄期女性受试者必须随机前14天内进行血清妊娠试验，且结果为阴性；受试者愿意在研究期间和末次给予研究药物治疗后6个月内采用一种经医学认可的高效避孕措施；
9既往抗肿瘤治疗或外科手术所致的所有急性毒性反应缓解至0~1级（NCI-CTCAEv5.0），或者至入组标准所规定的水平（脱发或研究者认为对受试者无安全风险的其它毒性除外）；
受试者充分知情，并自愿签署知情同意书，愿意并有能力遵从计划的访视、研究治疗计划、实验室检查及其他试验程序。
排除标准
存在内脏危象、炎性乳腺癌、脑转移（包括脑膜转移）的受试者，以下情况除外：存在脑转移，但完成放疗或手术治疗后并经CT或MRI评估证实疾病稳定且无症状至少3个月，并且不需要类固醇或抗惊厥药物治疗的脑转移受试者允许入组
随机前4周内存在有临床意义的胸腔积液、腹腔积液、心包积液（通过影像学检查发现的少量积液除外）；
既往接受过mTOR抑制剂（如依维莫司）或CDK4/6抑制剂或氟维司群治疗；
随机前14天内进行过大手术、化疗、放疗或其他抗肿瘤治疗；
随机前14天内参加了其他临床试验或在试验药物的5个半衰期内，以时间较长者为准；
随机前14天内使用了CYP3A4强效抑制剂或强效诱导剂或在药物的5个半衰期内，以时间较长者为准；
随机前7天内开始使用双膦酸盐或RANKL抑制剂（如denosumab），研究期间已开始治疗的受试者不应改变使用方法；
随机前3年内曾诊断为任何其它恶性肿瘤，但经充分治疗并且疾病稳定的基底细胞癌或鳞状皮肤细胞癌或宫颈原位癌除外；
受试者处于乙肝或丙肝活动期（HBsAg和/或HBcAb阳性且HBV-DNA＞IU/ml，或抗-HCV阳性且HCV-RNA高于检测下限），或合并乙肝和丙肝共同感染，或人免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性；
随机前4周内合并重度感染（如：根据临床诊疗规范需要静脉滴注抗生素、抗真菌或抗病毒药物），或在筛选期间/随机前出现不明原因的发热38.5℃
随机前6个月内存在心脏功能受损或具有临床意义的心脏疾病（包括但不限于）：≥2级的持续心律失常（根据NCICTCAEv5.0）；完全左束支传导阻滞或完全右束支传导阻滞合并有左前分支阻滞（双束支传导阻滞）；不稳定性心绞痛、急性心肌梗塞、冠状动脉旁路移植术和症状性充血性心力衰竭病史；NYHA2级以上心功能不全；长QT综合征病史或已证实有长QT综合征家族史；合并使用已知延长QT间期药物；超声心动图提示LVEF＜50%；用Fridericia公式（QT/RR(1/3)）计算的心率校正后的QTcF间期msec；其它有临床意义的心脏疾病。
随机前6个月内出现脑血管意外，包括短暂性脑缺血发作或者脑卒中病史；症状性肺栓塞。
无法吞咽、肠梗阻或存在影响药物服用和吸收的其他因素
已知对本方案试验药物组分有过敏史者；
已知有自体或异体造血干细胞移植史；
已知有精神类药物滥用或吸毒史；
妊娠或哺乳期女性；
研究者认为不适合参加本研究的其他情况。
有意者医院乳腺内科
廖老师
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