NatCommun心脏巨噬细胞维持

作者

谈勇

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李同

心律失常是导致心脏猝死的主要因素，而右心室功能障碍是造成心律失常的重要原因之一。近年来，心脏巨噬细胞在心脏疾病发生发展中的关键作用被逐步揭示。研究多聚焦在心脏损伤后的炎症与组织修复中，然而，心脏巨噬细胞在右心室应激反应中的作用仍不明确。

年3月26日，NatureCommunications发表了题为Cardiacmacrophagespreventsuddendeathduringheartstress的研究性论文，阐明了心脏巨噬细胞通过调节心脏间隙连接形成来维持心脏电传导的作用，揭示了心脏巨噬细胞在右心室压力负荷中的新功能（点击文末“阅读原文”获得原文）。

心脏巨噬细胞可以预防右心室负荷引发的猝死

通过肺动脉环束术（PAB）对小鼠右心室施加压力，作者观察到手术后各种类型的免疫细胞数量增加，之后对单一免疫细胞缺乏的小鼠进行手术，发现只有巨噬细胞缺乏的小鼠生存率会大大降低，一半以上（57%）会在手术后四小时内发生房室传导阻滞，导致心室骤停。

心脏巨噬细胞产生的双调蛋白（AREG）可以防止猝死

之前的研究显示，心脏中的AREG由驻留巨噬细胞特异性生成，并且在左心室压力超负荷时起保护作用。通过PAB对Areg?/?小鼠的右心室施加压力，探究AREG对于右心室功能的作用是否同样相关，结果显示，85%以上的Areg?/?小鼠在24小时内死亡。进一步研究发现，对巨噬细胞缺乏的小鼠手术前给予AREG重组蛋白治疗，死亡率降低。这些结果表明，巨噬细胞产生的AREG对右心室功能障碍造成的心脏猝死起预防作用。

AREG通过EGFR/MEK/ERK通路介导Cx43的磷酸化，促进心脏电传导

心脏电传导主要依赖于连接蛋白复合物组成的缝隙连接，免疫组化结果显示，wildtype小鼠心脏右心室中连接蛋白43（Cx43）主要定位在心肌细胞间的闰盘上，而AREG敲除后使得Cx43错误定位在心肌细胞外表面。Cx43异常分布导致相邻细胞间无法产生间隙连接通道，离子转运以及电传导异常。

利用划痕标记染料示踪技术评估AREG对于心肌细胞间隙连接通讯（GJIC）的作用，当巨噬细胞不表达AREG时，其GJIC水平降低。

鉴于先前的研究显示EGFR可作为AREG的受体。本研究为了确定AREG是否直接通过EGFR信号介导GJIC的作用，利用抑制剂抑制EGFR或其下游信号通路（MEK，ERK），发现GJIC水平显著降低，这表明，心脏巨噬细胞产生的AREG通过EGFR调节心肌细胞之间的GJIC。体外研究结果显示，外源性表达AREG后，心肌细胞中Cx43磷酸化水平上升，间隙连接增强；抑制EGFR、MEK、ERK后，Cx43磷酸化减少，间隙连接减弱。

综上所述，在本研究中，作者探讨了心脏巨噬细胞在右心室压力负荷时所发挥的作用，发现了巨噬细胞来源的AREG通过EGFR/MEK/ERK通路诱导Cx43的磷酸化，介导Cx43在右心室中的正常分布，使得心肌细胞间隙连接形成与增强，从而维持正常的心脏电传导。

这些结果表明，心脏中巨噬细胞分泌的AREG是维持正常的心脏电传导的一个关键调控分子，并且可能是一个有效的预防猝死的治疗靶点。

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