作者：孟谊
单位：南京大学医学院医院肿瘤中心
审校：陈锦飞
摘要：近些年免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗领域取得了重大突破，包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌等。但与此同时也伴随一系列毒性的产生，主要为免疫相关不良反应，几乎累及各个系统，与传统化疗药物、靶向药物相关不良事件存在很大区别；同时尽管严重不良事件的发生率不高，但部分为致死性，且治疗干预缺乏足够的证据支持，临床认识不足。本文结合最新文献报道，从不同免疫检查点抑制剂的在心脏毒性方面进行综述。
关键词：恶性肿瘤；免疫检查点抑制剂（ICIs）；免疫相关不良反应（irAEs）；心脏毒性
常规抗肿瘤药物引起的心血管毒性（左心室功能障碍、心力衰竭，心肌缺血和梗死，高血压，QT间期延长和心律失常）仍然是一个严肃问题[1,2]。心脏毒性可以是可逆的，也可以是不可逆的，并且可以很快发生或在治疗数月或年后发生。由细胞毒性药物（如蒽环类药物）引起的心脏功能障碍最为相关，然而，靶向治疗和影响特定信号传导通路的生物药物也可诱发心脏毒性[1-3]。过去十年的肿瘤免疫治疗的发展已经彻底改变了恶性肿瘤的治疗方案和预后。靶向免疫检查点分子单克隆抗体，如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedprotein4，CTLA-4），程序性细胞死亡蛋白1（programmedcelldeathprotein1，PD-1）及其配体（programmedcelldeathligand1，PD-L1）在实体瘤[4-6]和血液肿瘤[7-10]广泛领域取得了空前的成功。多种免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICIs）已经被研发，第一个也是最广泛使用的单克隆抗体是ipilimumab，其靶向CTLA-4于年被批准治疗黑色素瘤。最近几种针对PD-1的单克隆抗体（nivolumab，pembrolizumab）和PD-L1（atezolizumab，durvalumab，avelumab）已被引入治疗不同类型的癌症[11-13]。所有这些药物都有所改善黑色素瘤和其他类型肿瘤的预后。不幸的是，这些药物可以产生广泛的免疫相关不良事件（immune-relatedadverseevents，irAEs）[14-16]。过去几年内免疫检查点抑制剂引起心肌炎和致命的心衰都有有报道[5,16-21]。本文主要对心脏毒性进行总结，以期做到早期识别和干预，提高免疫治疗的安全性。
免疫检查点抑制剂作用机制
阻断免疫检查点的免疫抑制剂的发展是基于这些免疫检查点作为T淋巴细胞的共抑制受体的作用。幼稚T淋巴细胞的活化需要通过主要组织相容性复合物（MHC）的相互作用和T细胞受体（TCR），由树突状细胞向T细胞呈递抗原。该共刺激信号加强了T细胞活化过程。受体发出共抑制信号（例如，CTLA-4，PD-1）起免疫检查点的作用，在自身免疫维持和预防方面发挥作用[22]。免疫检查点抑制剂是T细胞信号传导的重要调节剂。CTLA-4和PD-1在T细胞中表达，生理条件下防止细胞毒性T细胞过度激活并促进细胞凋亡[23]。肿瘤细胞通过促进免疫检查点激活从而逃避免疫监视。肿瘤细胞表达免疫检查点激活剂PD-L1并产生抗原，抗原由抗原呈递细胞捕获。这些肿瘤细胞通过主要组织相容性复合物分子的相互作用和T细胞受体将抗原呈递给细胞毒性CD8+T细胞。T细胞活化需要由B7和CD28之间的相互作用介导的共刺激信号22。来自CTLA-4和PD-1检查点的抑制信号抑制T细胞反应并促进肿瘤增殖。而免疫检查点抑制剂则刺激T细胞活化。靶向CTLA-4（ipilimumab），PD-1（nivolumab，pembrolizumab）和PD-L1（atezolizumab，avelumab，durvalumab）的单克隆抗体阻滞免疫抑制检查点（分别为CTLA-4，PD-1和PD-L1）并恢复抗肿瘤免疫反应，通过释放溶细胞分子（例如肿瘤坏死因子-α，颗粒酶B，干扰素-γ），导致肿瘤细胞死亡。PD-L1在人和小鼠心肌细胞中表达18,24，并且其表达可在心肌损伤期间增加。联合免疫检查点（ipilimumab加nivolumab）可释放免疫反应并可引起自身免疫性淋巴细胞性心肌炎。心肌和肿瘤中的淋巴细胞显示TCR的克隆性，表明心脏和肿瘤可以共享相同T细胞克隆识别的抗原[25,26]。发生心肌炎患者行心肌活检示大量淋巴细胞浸润，通常累及房室结和窦房结，有或没有心肌纤维化。免疫组化表达CD3+，CD4+和CD8+T细胞和抗体介导反应细胞（除外CD20阳性细胞）[18]。PD-L1在受损心肌细胞、浸润CD8+T细胞和组织细胞的炎症心肌中高表达18。动物研究已经证明了CTLA-4和PD-1缺失可引起自身免疫性心肌炎27,28。因此免疫检查点抑制剂可以促进自身免疫性淋巴细胞性心肌炎。
发生率
Ipilimumab是年FDA批准的第一个用于治疗晚期黑色素瘤的ICI。随着ICIs治疗的快速扩展，由ICIs诱发的第一例心脏毒性在年被报导，在例ipilimumab治疗晚期恶黑的回顾性研究中的发现一位61岁女性患者因心肌纤维化、门静脉坏死去世[29]。此后关于免疫介导的检查点抑制剂诱导的心脏毒性包括心肌炎和心包炎被纷纷报道[16-19,23,30-35]。在一项ipilimumab辅助治疗III期恶黑的试验中，死于irAEs为1.1％（5例/例），其中包括一例心肌炎[36]。在Bristol-MyersSquibb安全数据库中，使用nivolumab，ipilimumab或两者联合治疗的20,名患者中，18名患者发生与药物有关的严重心肌炎（0.09％）。接受两种药物联合治疗的患者比单独nivolumab治疗有更高发生率和更严重的心肌炎（0.27％对0.06％;P0.）。在不同癌症类型，心肌炎在第一次治疗后中位17天（范围:13~64天）被诊断[18,22]。年1月至年6月法国巴黎、德国柏林地区共有4例严重心肌炎合并肌炎的患者被诊断30。在一项截止到年的回顾性研究中[37]，根据WTO个案安全性的VigiBase数据库，发现例irAEs，其中心肌炎例（例/例，0.39%），具体为抗PD1、抗PD-L1单药84例，抗CTLA-4单药6例，二者联合32例；而心包疾病95例，具体为抗PD1、抗PD-L1单药74例，抗CTLA-4单药13例，二者联合8例。且肺癌患者心包疾病的发病率最高（49例/87例，56％），而心肌炎（42例/例，41％）在黑色素瘤患者中更常见。Ipilimumab单药剂量与致命性毒性相关，10mg/kg较3mg/kg治疗组致命性毒性明显增加，而联合PD-1治疗时1mg/kg和3mg/kg治疗组发生率相似。一项荟萃分析38使用7个医学中心、WHO药物警戒数据库Vigilyze以及所有已发布的ICIs临床试验数据评估irAEs发病率，共有例irAEs，其中例为心肌炎。致命的毒性通常发生治疗的早期，联合治疗、抗PD-1单药和ipilimumab单药治疗发生irAEs中位时间分别为14.5,40和40天。医院的名患者中，有1.14％（11例/例）发生心肌炎，抗PD1单药、抗PD-L1单药、抗CTLA4单药、抗PD1联合抗CTLA4抗体、抗PD-L1联合抗CTLA4发生率分别为0.5％、2.4％、3.3％、2.4％、1％[39]。且男性、肥胖、患有2型糖尿病、呼吸睡眠暂停综合征、恶黑、非小细胞肺癌、抗PD1联合抗CTLA4抗体治疗的患者更容易的发生ICIs相关性心肌炎。在开始第一次ICIs治疗后，发生心肌炎的中位时间34天（21~75天）。心肌炎报告的比率存在差异的原因可能与患者的选择、预先确定的判决，对心肌炎的诊断的难易程度，研究人员对此认识的偏倚相关[39]。
临床表现
ICI心脏毒性的临床表现变化多样，范围从临床症状不存在，到心脏生物标志物升高，到快速进展的心源性休克都有[16,17,26,31,32,40]。常见表现包括呼吸困难，心悸、左室收缩功能下降、充血性心力衰竭，房性和室性心律失常、传导阻滞[16,41,42]。德国LucieHeinzerling等人16详细对8名恶黑患者ICI相关心脏毒性临床表现及心肌活检病理进行报道，除上述表现外还有四肢或全身水肿、血压下降、心肌酶谱升高、右心室收缩压下降、非S-T段抬高型心肌梗死、心脏停搏等表现。在一项对30例ICIs相关心脏毒性分析发现[41]，79%患者有左心室收缩功能下降，14%患者出现Takotsubo综合征，房颤发生率30％，室性心律失常27％，和17％的患者中存在心脏传导功能障碍。23％的患者伴有肌炎的伴随症状。8名患者（8例/30例，27％）死于心血管并发症，与传导异常（80％vs16％;P=0.）、ipilimumab-nivolumab联合治疗（57％vs.17％;P=0.04）显著相关。同样SyedS.Mahmood等人[39]对35例心肌炎患者研究发现，除一般症状如胸痛、气短、呼吸困难外，还有心电图异常、心肌酶谱升高、心脏磁共振心肌水肿、左心室射血分数下降、BNP升高等表现。心脏毒性也可能与非典型症状相关，如恶心[17,32]。具体来说，Ipilimumab可引起心肌炎，左心室功能障碍[43]，心肌纤维化[29]，Takotsubo综合征[20]、心包炎，心包积液和心包填塞[34,44]，心脏骤停[45]。nivolumab可引起急性淋巴细胞心肌炎[46]、自身免疫性心肌炎[19]，房室传导阻滞[47]，心包填塞[35]。pembrolizumab可引起心肌炎48，自身免疫性心肌炎、急性心力衰竭[21]，心肌梗死[5]，心脏骤停[16]。许多患者同时被诊断合并其他irAEs，特别是合并肌炎[33]。
诊断
当患者出现怀疑ICIs心脏毒性时，应该进行详细的病史、体格检查、实验室、影像学检查[42]。心电图可以识别传导异常、房性或室性心律失常。有文献报道35例ICIs心肌炎有89%心电图异常[39]，虽然已报告心电图异常在近40％的ICIs心脏毒性患者中，但这些变化通常是非特异性的[41]。心脏生物标志物的评估通常包括肌钙蛋白（肌钙蛋白T或肌钙蛋白I），肌酸激酶（CK）和心肌肌酸激酶（CK-MB）。肌钙蛋白最有助于确认或排除ICI相关心肌炎的诊断，几乎所有心肌炎肌钙蛋白升高，且肌钙蛋白T大于1.5ng/ml与严重心脏事件明显相关[39]。同样，肌钙蛋白升高是一项不良预后指标，但不是ICIs相关心脏毒性特异性指标[40]。CK和CK-MB升高也需要考虑心脏毒性，尤其是心肌炎18，心肌炎合并肌炎升高更明显[30,33]。脑钠尿肽（BNP），N末端脑钠尿肽（NT-proBNP）水平升高或血清抗横纹肌抗体也支持ICIs心脏毒性的诊断[31,32]。怀疑患有ICI心脏毒性的患者初步评估应进行心脏超声（TTE）或心脏磁共振（CMR）。在一项回顾性研究中[41]，79％ICI心肌炎患者在TTE或CMR上有左心室（LV）功能障碍，近一半的患者表现出严重的收缩功能障碍（LV射血分数≤35％）。与其他类型的心肌炎一样，室壁运动异常可能是部分或全部异常。虽然CMR比TTE提供了更精确的LV功能值，只有少数患者表现出晚期钆增强或心肌水肿[41]。值得注意的是，许多被诊断患有暴发性ICI心肌炎的患者在TTE和CMR上保留了LV功能[18,39]。当临床怀疑ICIs相关性心肌炎时，心内膜心肌炎活组织检查（EMB）是诊断的金标准，组织病理学分析常会发现间质纤维化，淋巴细胞浸润，通常累及房室结和窦房结，主要由CD8+T细胞和巨噬细胞组成，B淋巴细胞和浆细胞通常是罕见的[17,41]，免疫组化表达CD3+，CD4+和CD8+T细胞和抗体介导反应细胞（除外CD20阳性细胞）。PD-L1在受损心肌细胞、浸润CD8+T细胞和组织细胞的炎症心肌中高表达[18]。相比之下，骨骼肌和肿瘤组织PD-L1表达呈阴性（检测阈值，1％）[18]。
治疗和预后
与其他irAEs一样，ICIs心脏毒性的治疗也包括糖皮质激素和免疫抑制剂49,50。在有症状的患者中，初始治疗包括每日静脉注射1mg/kg甲基强的松龙；在没有明显心力衰竭或血流动力学不稳定的患者中，口服泼尼松的替代方案建议每日1毫克/千克，逐渐减量，超过1个月或更长时间取决于心脏的改善率生物标志物和LV功能16,32。在一项回顾性分析中发现[41]，收缩功能障碍能否恢复正常化与使用糖皮质激素治疗显著相关（67％接受vs.17％未接受，P=0.04）。在难治性心肌炎患者中，糖皮质激素治疗联合免疫抑制剂包括静脉注射免疫球蛋白，抗胸腺细胞球蛋白（ATG），他克莫司，霉酚酸酯，和英夫利昔单抗39。其他治疗应根据美国心脏病学会（ACC/AHA）指南，如利尿剂、β-受体阻滞剂、ACEI抑制剂、抗心律失常等治疗。心脏毒性发生率较低，但预后较差，死亡率高，特别是严重心肌炎患者[22,38]。在一项回顾性研究中[37]，例心肌炎病例中61例（50％）死亡，95例心包疾病中20例（21％）死亡。另一项荟萃分析发现[38]，例心肌炎死亡52例（52例/例，39.7％），ipilimumab单药治疗死亡3例（3例/例2%），抗PD-1/PD-L1死亡27例（27例/例8%），二者联合死亡22例（22例/87例25％）。在一项对30例ICI相关心脏毒性分析发现41，8例患者（8例/30例，27％）死于心血管并发症如充血性心衰，室性心律失常和心脏骤停等，且死亡率与传导异常（80％vs.16％;P=0.）、ipilimumab-nivolumab联合治疗（57％vs.17％;P=0.04）显著相关。一般而言，发生心脏毒性的患者，考虑到暴发性和致命性心肌炎可能，不会再次接受ICIs治疗[51]。但是，在被诊断为ICIs心脏毒性发作的患者中再次使用ICIs，没有再次出现心脏毒性，心脏毒性较轻微的患者，左心室收缩功能障碍完全逆转高达50％[41]。所以应该根据癌症预后及其伴随症状，给予患者的个体化治疗。因此肿瘤科医生和心脏病专家之间合作治疗至关重要。
总结
随着免疫疗法的使用扩大到包括新的适应症和更长的治疗持续时间，迅速识别心脏毒性变得越来越重要。未来的研究旨在改善风险分层和早期诊断，对于改善心脏毒性至关重要。定义易患ICIs心脏毒性患者的临床特征，特别是前瞻性地识别死亡率率很高的暴发性心肌炎风险患者的研究亟需开展。对于ICIs治疗患者进行常规筛查以期早期诊断ICIs心脏毒性。在基线和初始治疗阶段每2至3周应该监测心电图和心脏生物标志物（肌钙蛋白，CK，CK-MB）。肿瘤学和心脏病学之间的协作对于心脏毒性的诊断和治疗仍然是不可或缺。
孟谊
硕士，毕业于南京大学医学院。南京大学医学院医院肿瘤中心医师，擅长对呼吸系统肿瘤，消化道肿瘤，妇科肿瘤等诊治。发表学术论文数篇。
陈锦飞教授
南京大学医学院医院（医院医院）副院长兼肿瘤中心主任，教授、二级主任医师，博士学位，博士生导师，国家级博士后流动站导师，江苏省有突出贡献的中青年专家，留学德国Ulm大学，并先后在美国加州大学洛杉矶分校、加拿大多伦多大学Sunnybrook肿瘤中心和MDAnderson肿瘤中心访问并接受培训；为江苏省"十三五"科教强卫工程肿瘤学医学重点学科学科带头人、"十二五"江苏省医学领军人才。
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