以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的肿瘤免疫治疗在取得显著疗效的同时，也产生了毒性（irAEs）。年11月21日，美国肿瘤免疫治疗学会（SITC）在JITC杂志上发布了《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理专家共识》。这是第一部由肿瘤免疫治疗领域专家组织撰写、多学科参与的irAEs管理共识。
SITC共识与前期发表的ESMO共识在专家组成、针对人群、AE处理推荐侧重点存在一些差别。如今，肿瘤免疫治疗在国内方兴未艾，广大肿瘤专业医护人员对免疫治疗基本知识的掌握水平参差不齐，对irAEs管理更是知之甚少。
为了帮助医护人员、患者提高识别、报告和管理irAEs的认识和处理能力，CSCO免疫治疗专家委员会（CSCO-IO）邀请了国内多名中青年专家对SITC专家共识进行了全文翻译，并邀请CSCO-IO主任委员王宝成教授、副主任委员朱波教授审校译稿。目前翻译稿已完成，将陆续在《IO治疗时讯》发布！
心血管毒性
临床表现及流行病学
ICIs所致的心脏irAEs表现可能是非特异性的，例如乏力和虚弱。然而，更典型的心脏irAEs症状随时都会出现，如胸痛、呼吸急促、肺水肿、双下肢水肿、心悸、心律不齐、急性心衰、心电图发现的传导阻滞，但首次使用ICIs后数月内症状最常见。其他症状包括肌痛、晕厥。
当然，存在其他系统irAEs的患者也会发展为心血管irAEs，症状可能与肌炎（肌痛、横纹肌溶解）或心肌炎、心包炎（发热、吸气性胸痛、心电图ST段弥漫性抬高等）类似，因此做出准确的鉴别诊断非常具有挑战性。横纹肌溶解/肌炎、血管炎和心血管毒性之间可能有某种联系。
然而，ICIs引起的心肌炎、心包炎和心血管异常并不常见，发生率估计不超过1%，但实际发生率不清楚[22]。此外，目前对心脏毒性的定义无统一标准[83]。CTCAE标准对心脏irAEs的界定比较模糊，尤其是心肌炎；临床试验中心血管不良事件的系统性监测或发生机制也非常缺乏，因此心脏irAEs的发生率有可能被低估。
值得一提的是，心肌炎很难确诊，尤其对正在接受抗肿瘤治疗的患者[84]。本共识建议临床医生对出现心脏症状的患者保持高度警惕，特别是有证据支持诊断为心肌炎、血管炎或肌炎的患者。
任何ICIs都可以导致心脏irAEs发生。与单药ICIs比较，联合CTLA-4/PD-1抗体治疗心脏毒irAEs发生率更高。对有心脏基础性疾病的患者，不能因为存在潜在的心脏irAEs风险就拒绝予以ICIs治疗，但是警戒水平必须提高。
心脏irAEs具有非特异性，而且有潜在恶化的风险，致死率高，因此临床医生必须高度警惕心脏irAEs的发生，尽早转专科治疗非常重要。
诊断评估
在ICIs治疗前，生化分析（肌钙蛋白I或T，脑钠肽[BNP]，总CK，空腹血脂）和心电图检查非常有必要。心肌炎虽然罕见，但其他严重的心血管事件（危及生命的心律失常及急性冠脉综合征）时有发生[85]。
心肌炎及急性冠脉综合征都可能引起肌钙蛋白升高，检查空腹血脂水平可以初步鉴别动脉粥样硬化相关的肌钙蛋白升高和潜在的心肌炎。心脏彩超可以用于高风险人群，如有心血管病史、呼吸困难症状，或基线心脏彩超检查发现异常的患者。基线检查结果异常或疑似心脏症状的患者，推荐行心电图和心肌标记物监测，但合适的检查间隔时间尚不明确。
ICIs治疗过程中出现心脏症状的患者都需要进行胸部影像学检查和心电图分析，以排除肺栓塞、肺炎或肺水肿，同时检查心脏生化标记物。有明显呼吸困难或心脏安全初筛阳性的患者推荐行心脏彩超检查。
转诊时机
对于具有多重心血管风险因素或免疫治疗起始时伴心血管疾病的患者，推荐心血管风险评估，包括心脏病专科咨询。ICIs治疗过程期间中出现心脏检查结果异常的患者，推荐紧急转科治疗。
由于心肌炎发病快，致死率高，疑似或确诊的心肌炎患者都应该住院治疗，并监测心功能。确诊为心肌炎的患者应尽早接受大剂量糖皮质激素治疗，并立刻中止免疫治疗。
对可能（而不是确认）诊断为心肌炎的患者，何时开始糖皮质激素治疗须参考生化指标（例如肌钙蛋白的临界值）；治疗决策要具体情况具体分析。积极的、持续的心脏病专科建议有助于评估ICIs继续治疗的风险/获益、开始糖皮质激素治疗或其他心脏专科治疗的时机。
心血管毒性管理
1级
CTCAE描述：轻度一过性反应；不必中断输液；不必干预
治疗建议：
如果在治疗期间有明显变化，推荐基线ECG和心脏标志物检测（如BNP，肌钙蛋白）
轻度异常者需在治疗期间严密观测
2级
CTCAE描述：治疗或者中断输液，对症处理（如抗组胺药物，NSAIDS，麻醉药，静脉输液）；24小时内预防性用药
治疗建议：
控制心脏疾病（如心衰，房颤）
主动控制心脏疾病危险因子（包括高血压，高血脂，不间断吸烟，糖尿病）
3级
CTCAE描述：延迟性（如不必快速对症状进行处理，和/或暂时停止输液）；初始处理后症状再发；住院治疗处理后遗症
治疗建议：
BNPpg/ml，肌钙蛋白99%标准值，发现新的异常ECG改变（QT间期延长，新的传导阻滞，ST-T波改变）
考虑暂停ICI
如果达到一段时间的稳定和没有发现确切的心脏毒性，可以在严密监测下再次使用ICI
如果证实心脏损伤或代偿不全，暂停使用ICI直至稳定
准确处置已经鉴定出来的心脏疾病
如果怀疑心肌炎，考虑使用糖皮质激素（注释2）
4级
CTCAE描述：威胁生命的后果；需要紧急处理
治疗建议：
永久停用ICIs
如果诊断心肌炎，考虑使用高剂量糖皮质激素（1mg/kg甲强龙，静注，至少数天）直至下降至≤1级，之后，考虑至少在4-5周内逐渐减量（注释2）
在严重难治的病例中，加用免疫抑制药物
给予支持治疗，包括针对心衰的治疗。针对已经检测到的心脏异常，均应给予治疗*
注释：
1.本处所述的级别并不是引自CTCAE。
2.已经证实的心肌炎患者（或者高度怀疑）应该接受紧急的大剂量糖皮质激素。直到数据（如肌钙蛋白的截断值）可以用于决定何时开始对疑似心肌炎患者（或者否认）使用糖皮质激素，否则应根据个体来做出决定。主动且不间断地咨询心内科医生，商量继续使用ICI治疗的风险和获益、何时使用糖皮质激素、何时进行仪器检查等。这种咨询的重要性再怎么强调都不为过。
*其它针对心肌炎或心包炎的治疗（如抗病毒治疗，免疫球蛋白，或透析）在目前情况下都是推测性的。
血液系统毒性
临床表现及流行病学
ICIs治疗后出现的血液系统irAEs比较少见，包括溶血性贫血、红细胞再生障碍、嗜中性白血球减少症、血小板减少症、脊髓发育不良和A型血友病[15,28,86]。
活动期的血液系统irAEs需要与免疫治疗初期暂时性的检验结果异常相区别。虽然ICis治疗后出现的淋巴细胞增多症、嗜伊红细胞增多、嗜中性白细胞增多症以及单核细胞增多症会影响预后，但这些异常并无显著的的临床意义[87]。治疗后持续血细胞减少或进行性血细胞减少应考虑自身免疫因素；外周血涂片、网织红细胞计数以及溶血分析有助于鉴别[88]。
由于肿瘤及其并发症本身可引起血细胞减少，因此发生血液系统并发症的原因比较复杂。另外，由于CTCAE对血小板减少症的定义是血小板数量的绝对减少，而不是细胞数的动态变化，因此CTCAE并非是可靠的工具，用以评估ICIs引起的、可危及生命的血小板减少症。
诊断评估
在ICIs治疗前、治疗间隔期，以及对于不再接受ICIs治疗的长期生存患者，都应该监测全血细胞计数（CBC）。
如果患者出现贫血，应尽快明确原因，如胃肠道出血、癌症相关性贫血、肿瘤进展或药物引起的贫血（如溶血）。若贫血原因难以明确，推荐骨髓活检来排除红细胞发育不良。
此外，出现血小板减少症或中性粒细胞减少症，也应该尽快明确原因，如药物相关性细胞损伤或疾病进展；如果常见病因不能明确，应考虑自身免疫性的可能。
转诊时机
总的来说，出现不明原因血细胞减少的患者都应考虑转血液病专科治疗。
血液系统毒性管理
贫血
1级
CTCAE描述：HgbLLN-10.0g/dL;LLN-6.2mmol/L;LLN-g/L
治疗建议：
继续使用ICIs，密切监测
激素能迅速纠正溶血性贫血，可考虑再次使用ICIs
2级
CTCAE描述：Hgb10.0–8.0g/dL;6.2–4.9mmol/L;-80g/L
治疗建议：
继续使用ICIs，密切监测
分析可能的原因，如果原因不明就咨询血液科医生
3级
CTCAE描述：Hgb8.0g/dL;4.9mmol/L;80g/L;考虑输血
治疗建议：
暂停ICIs
考虑Coombs试验和检测溶血性贫血
如果采用糖皮质
4级
CTCAE描述：威胁生命；需要紧急干预
治疗建议：
永久停用ICIs
注释：1.没有具体的关于糖皮质激素用量的推荐，因为需要个体化处理。；2.如果贫血对糖皮质激素治疗没有反应，推荐行骨髓穿刺。
血小板减少
1/2级
CTCAE描述：
1级：LLN-75,/mm3;LLN-75.0x10e9/L
2级：75,–50,/mm3;75.0–50.0x10e9/L
治疗建议：连续走低或3级不明原因的血小板减少：考虑有无自身免疫性疾病，并排除DIC或其它可能导致血小板减少的疾病
3/4级
CTCAE描述：
3级：50,–25,/mm3;50.0–25.0x10e9/L
4级：25,/mm3;25.0x10e9/L
治疗建议：
针对激素难治性ICIs相关性血小板减少，考虑永久停用ICIs
急骤性血小板减少：考虑根据临床状况（如脑转移、结肠炎等）进行激素干预并评价免疫相关性血小板减少
肾毒性
临床表现及流行病学
总体来讲，肾相关irAEs很少见。ICIs单药治疗发生率为2%；ipilimumab和nivolumab联合治疗发生率约5%。
肾相关irAEs发生的病理改变近期才开始被描述和报道[89,90]。大多数报道是ICIs引起的间质性肾炎，涉及特定药物和治疗方案，如PD-1抗体单药或CTLA-4/PD-1抗体联合治疗黑色素瘤[91,92]。
目前未见PD-L1单抗引起肾炎的报道。在一项nivolumab联合含铂双药治疗NSCLC的试验中，3例患者发生了急性肾衰[93]。此外，ipilimumab治疗也会引起狼疮性肾炎[94]和肉芽肿性肾炎[95,96]；1例患者接受avelumab治疗后出现了肾炎[97]。
然而，近期数据显示，肾irAEs的发生率可能被低估，因为约25-29%的患者接受ICIs治疗后曾出现低级别的肾损伤[90]。ICIs引起的肾损伤一般在开始PD-1抑制剂治疗后的3-10个月出现，然而CTLA-4抗体相关的肾损伤出现时间更早，一般发生在免疫治疗后的2-3个月[90]。ICIs所致肾毒性常常无症状，但少尿、血尿、外周性水肿、厌食偶有报道。肾irAEs的治疗需要可靠的临床证据来进行管理。
诊断评估
诊断肾损伤可能会因免疫治疗前后的伴随用药变得复杂。尽管如此，如患者有血清肌酐的进行性升高应警惕肾损伤的可能。在免疫治疗开始前、间隔期均应监测血清肌酐水平。
若肌酐升高持续超过2-3天，应每周（1级）或每隔2-3天（2级）监测肌酐水平。排除其他因素造成的肾功能紊乱也非常重要，措施包括：经常询问用药史；及时纠正脱水；行膀胱和/活肾脏超声、尿液分析、血清电解质或基于既往史的其他检查。
对疑似免疫相关的肾病患者，肾脏活检对于确定病因和指导治疗很有必要。肾毒性的治疗效果一般比较好；如果2-3级肾损伤迅速获得治愈，患者可以继续免疫治疗；如果2-3级肾损伤迁延不愈或复发，或是出现更严重的4级毒性，应停止免疫治疗。
出现任何≥3级持续性肾损伤或接受糖皮质激素治疗后再次出现肾毒性的患者，推荐转肾脏病专科治疗。
转诊时机
患者肌酐持续升高（2-3级）、肌酐升高≥3倍基线值、或有任何肾衰相关代谢表现均应转肾脏病专科治疗。
肾毒性管理
1级
CTCAE描述：肌酐水平增长0.3mg/dL；肌酐1.5-2.0×上述基线
治疗建议：继续ICI但是启动寻找可能的原因，严密监测
2级
CTCAE描述：肌酐2-3×上述基线
治疗建议：
暂停ICIs
当肌酐下降至≤1级（注释2）重新使用
在做决定时，要考虑发生事件和治疗显效之间的时间差
使用糖皮质激素（注释3）
肌酐持续或反复上升的患者需停用ICIs
3级
CTCAE描述：肌酐3×上述基线或4.0mg/dL；建议住院
治疗建议：
暂停ICIs
如果3级下降（注释2）和事件原因确认，考虑重新使用在做决定时，要考虑发生事件和治疗显效之间的时间差
使用糖皮质激素（注释3）
肌酐持续或反复上升的患者需停用ICIs
4级
CTCAE描述：威胁生命；建议透析
治疗建议：
永久停用ICIs
使用糖皮质激素（注释3）
注释：
1.分级参考了CTCAE之“急性肾损伤”[33]。
2.与肌酐绝对值监测相比，较基线时上升可能更需要考虑，特别对那些诊断为原发性肾癌或其它肾疾病的患者。
对肌酐持续上升≥2级且无其它原因者，应开始使用糖皮质激素。剂量和时间安排应个体化且基于肌酐分级。当肌酐水平恢复至1级是，停用糖皮质激素
神经系统毒性
临床表现及流行病学
神经系统irAEs并不常见，其中CTLA-4抗体相关性irAES总体发生率＜4%，PD-1抗体为6%，二者联合用药为12%[98]。
大多数神经系统irAEs仅表现为轻微的非特异性症状，如头痛；3-4级或以上的irAEs发生率低于1%。常见的神经系统irAEs包括自身免疫性脑炎，肌无力综合征/重症肌无力、格林-巴利综合征、感觉运动性外周神经病、可逆性后部白质脑病综合征（PRES）、无菌性脑膜炎和横贯性脊髓炎[99]。
与CTCAE相关的irAEs术语包括脑病、脑白质病、周围运动神经病变、周围感觉神经病变、可逆性后部白质脑病综合征以及未具体分类的神经系统疾病。自身免疫性脑炎、脑膜炎以及脑病的常见症状包括精神状态的改变、头痛、癫痫、局灶性神经功能异常以及PRES。
诊断评估
神经系统irAEs诊断流程包括询问病史和全面神经系统查体。对可疑自体免疫性脑炎、脑膜炎及脑病的患者，推荐行腰穿和头颅磁共振检查（平扫或增强），同时可以排除感染、中枢神经系统转移和/或软脑膜转移的可能；副瘤综合征的可能性也要考虑到。
此外，神经系统irAEs也会累及周围运动神经，这需要与糖尿病性神经病变、维生素B12缺乏等因素相鉴别。神经系统irAEs诊断主要基于影像学检查和神经组织活检；活检虽然可以明确诊断，但大多数情况下神经系统irAEs都是临床诊断。
转诊时机
建议所有出现2级或以上神经系统irAEs的患者到神经病专科就诊。
神经系统毒性管理
脑病/脑白质病/可逆性后部白质脑病综合征（PRES）
1级
CTCAE描述：轻微症状
治疗建议：
暂停ICIs，并启动病因诊断
如果AE恶化或不能改善，考虑永久性停用ICI
2级
CTCAE描述：中度症状；限制性结构ADL
治疗建议：
暂停ICIs
一旦感染排除，开始甲强龙0.5-1.0mg/kg/天，或等量药物，口服或静注
如果AE恶化或不能改善，考虑永久性停用ICI
3级
CTCAE描述：重度症状；自我照顾ADL受限
治疗建议：
永久性停用ICIs
开始1-2mg/kg/天甲强龙或等量药物静注，并预防性使用抗生素
3天之后如果症状没有改善或恶化，考虑透析
4级
CTCAE描述：威胁生命；需要紧急干预
治疗建议：
永久性停用ICIs
开始1-2mg/kg/天甲强龙或等量药物静注，并预防性使用抗生素
3天之后如果症状没有改善或恶化，考虑透析
联系ICU
注释：CTCAE提供了脑病、脑白质病和PRES的分级标准。对于所有的irAEs，只要是1级，可以继续ICI治疗。但是，若≥2级事件发生，ICI需要减量，并请神经内科会诊。如果有≥3级毒性，ICI应永久停用，必须给予糖皮质激素静注，在3天之后如果症状没有改善或恶化，应考虑透析。
外周运动和感觉神经病
1级
CTCAE描述：分级定义详见CTCAE
治疗建议：
继续ICIs
如果AE恶化或症状未能改善，考虑永久性停用ICIs
2级
CTCAE描述：分级定义详见CTCAE
治疗建议：
暂停ICIs
神经内科会诊
如果AE恶化或症状未能改善，考虑永久性停用ICIs
3级
CTCAE描述：分级定义详见CTCAE
治疗建议：
开始1-2mg/kg/天甲强龙或等量药物静注，并预防性使用抗生素
永久性停用ICIs
注释：CTCAE提供周围运动神经病变、感觉运动神经病变的分级标准。对于所有这些irAEs，I级irAEs可继续ICI治疗，然而≥2级的事件需要ICI暂停并神经科治疗介入，对于≥3级的严重事件，应永久停止ICI疗法并静脉糖皮质激素治疗。
眼毒性
临床表现及流行病学
最常见的眼irAE是葡萄膜炎（前部葡萄膜炎较后部葡萄膜炎和全葡萄膜炎更常见），发生率低于1%[13,15]。
其他眼irAE如眼眶炎、巩膜外层炎、眼睑炎、视神经水肿、溃疡性角膜炎及伴有黄斑部浆液性视网膜脱的Vogt-koyanagi-Harada综合征也有报道[-]。
对于接受ICIs治疗的患者，临床医生应警惕初次出现的视力模糊、飞蚊症、闪光、色觉改变、红眼症、畏光或光敏感、视物扭曲、视野改变、盲点、眼球柔软或动眼疼痛、眼睑水肿或突出或复视。详细询问病情非常重要，这可以帮助识别早期症状。
诊断评估
尽管对出现眼部症状的患者及时眼科就诊非常重要，但部分检查也可以由肿瘤医生提前完成。这包括视力检查（可让患者佩戴近视或远视镜，用智能手机上的视力表检查视力）、色觉检查、红光反射、观察瞳孔（是否等大、等圆及对光反射检查）、瞳孔传入障碍的检查（明确是否有视神经或广泛的视网膜病变）、以及在眼前用手电筒进行光线检查。
不建议由非眼科专业的内科医生使用眼底镜来检查视神经和视网膜。眼irAEs可能是非对称的，因此对每只眼睛都要单独检查。此外，眼irAEs常与其他系统irAEs同时出现，特别是结肠炎，所以扩大身体检查的范围很有必要。
转诊时机
如接受ICIs治疗的患者出现眼球红肿、疼痛、干燥或刺痛，或视力障碍，临床医生应提高警惕，并考虑眼科就诊的必要性，以明确疾病诊断和分类，并制定治疗方案。
由于不同病理类型和分级的眼部疾病临床症状非常相似，对肿瘤科医生来说诊断这些疾病非常困难，因此推荐眼科医生行详细的眼科检查，包括裂隙灯和眼底检查。有时2级或3级irAEs并无无症状，或仅有轻度的视力障碍，因此眼科转诊的时间在特定情况下有所不同（医院医院）。
临床上疑似眼科irAEs的患者建议及时专科就诊。在进行眼科检查之前，应避免全身或局部使用糖皮质激素治疗，因为糖皮质激素会导致眼部感染性疾病的恶化（例如疱疹性角膜炎/葡萄膜炎），或干扰诊断和疾病分级，但出现非眼科相关的毒性且需要糖皮质激素治疗的情况除外。
任何出现3或4级眼部irAEs的患者都要进行专科治疗；1级或2级irAEs患者应进行全面的眼科检查、合理分级，并在随后的几天内由眼科医师密切随访。眼睑肿胀常提示早期的眶前蜂窝织炎，这需要全身抗生素治疗。如果患者出现眼睑肿胀、疼痛、红斑、眼球突出、动眼疼痛、动眼受限/复视和视力改变，须紧急转眼科治疗。
眼毒性管理
葡萄膜炎
1级
CTCAE描述：无症状的；仅做临床或诊断性的观察
治疗建议：
继续ICIs
一周内眼科会诊
启动润滑液滴（人工泪液）
2级
CTCAE描述：有症状的，自限性ADL，视敏度轻度下降（20/40或更高）
治疗建议：
暂停ICIs
在开始葡萄膜炎治疗之前两天内眼科会诊
与眼科医生配合治疗（局部类固醇治疗，睫状肌麻痹剂，系统性类固醇治疗）（见注释）
3级
CTCAE描述：有症状的，自限性ADL，视力显著下降
（低于20/40）
治疗建议：
永久终止ICIs
在精心挑选的病例中，谨慎地重新启动治疗可能是适当的，这取决于严重程度、对免疫疗法的系统性反应以及对强的松局部治疗或全身治疗反应（应在眼科医师指导下进行）
开始治疗前紧急眼科会诊（最好是葡萄膜炎专科医师）。与专家进行协同治疗
在眼科医生的建议下，考虑全身性的皮质类固醇激素治疗，以及眼内局部皮质类固醇激素治疗
4级
CTCAE描述：受影响的眼睛失明（20/或更糟）
治疗建议：
永久终止ICIs
开始任何治疗（见注释）前进行急诊眼科会诊（优先选择葡萄膜炎专科医师），专家配合治疗
在眼科医生的建议下，考虑全身性的皮质类固醇激素治疗，以及眼内局部皮质类固醇激素治疗
注释：在进行眼部检查之前开始类固醇治疗可能因感染导致视力状况恶化，或在患者经眼科医师检查时可能影响诊断的准确性并影响严重程度分级。由感染引起的眼部状况包括疱疹性角膜炎、葡萄膜炎。
眼睑炎
CTCAE描述：未被CTCAE收录
治疗建议：
2在没有紧急症状的情况下，开始热敷和使用润滑滴眼液并告知眼科医师，特别是在症状没有好转的情况下。紧急如果没有紧急症状
肿胀的眼睑可能提示早期眶隔前蜂窝织炎，这需要全身抗生素治疗。提示症状为（眼睑肿胀、疼痛和红斑，眼球突出，眼部运动疼痛，运动受限/复视，视觉变化），应及时紧急眼科会诊
结语
随着接受ICIs治疗的患者逐渐越多，ICIs相关的真实世界数据急剧增加，irAEs的病因学及临床特征逐渐清晰，irAEs的管理也会更有效、更有针对性。
由于irAEs可能发生较晚，甚至在终止免疫治疗后出现，它引起的并发症可能是长期的、慢性的，因此对irAEs的发生应时刻保持警惕，及时发现及治疗非常重要。
本共识提供的有关irAEs诊断、治疗方面的建议，用以帮助临床医生及时有效地处理irAEs；我们期待将来前瞻性的临床证据来支持制定临床决策。
参考文献：
1.PuzanovI,etal.Managingtoxicitiesassociatedwithimmunecheckpointinhibitors:consensusre北京中科忽悠北京中医治疗白癜风
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