过去半个世纪，外科经胸行主动脉瓣置换术（SAVR）一直是严重主动脉瓣狭窄（AS）患者的标准治疗方案。然而，高龄伴有合并症的患者手术风险高，术后恢复慢。据统计，至少1/3严重AS患者无法进行SAVR，医学界一直在探索创伤更小的经导管治疗技术。年Cribier完成了首例人类经导管主动脉瓣置换术（TAVR）。至今全球已有超过65个国家开展TAVR，年手术量达8万例。预计到年，这一数字还将增长4倍，达到每年30万例以上，由此产生的花费达到近百亿美元。
中国TAVR的发展明显滞后于西方，临床应用尚处于起步阶段。年开始动物试验，年由医院葛均波院士及中医院高润霖院士带队，率先开展了中国前3例TAVR。截止到目前，有约27家医院开展，共完成余例。其中只有4家医院具有独立手术能力。然而，随着TAVR技术不断进步，并发症减少，住院时间缩短，我国与西方国家的差距也将逐渐缩小。
二.走向低危的临床试验10年来，TAVR的临床试验和注册研究经历了从极高危到低危人群的过程（表1）。PARTNER1和CoreValveUSPivotal是早期评估高危患者的临床试验。PARTNER1研究最早开展，最具影响力，旨在评估第一代球囊扩张型瓣膜（Sapien，图1）的效果。年报道的5年结果表明，TAVR应用于无法行SAVR患者较保守治疗带来更大获益；应用于高危手术患者与SAVR效果相当。需说明的是，试验后期患者的死亡率及中重度瓣周漏的发生率较早期均显著降低。CoreValveUSPivotal试验旨在评估第一代自膨型瓣膜（CoreValve，图1）的效果。年报道的3年结果表明，TAVR应用于SAVR极高危患者可获得较好预后；应用于中高外科手术风险患者较SAVR组生存率更高。这两项试验结果充分肯定了TAVR在高危患者中的价值。
PARTNER2、S3i、SURTAVI试验是近年开展的评估中危患者的研究。PARTNER2旨在评估第二代球囊扩张型瓣膜（SapienXT，图1）的效果。年报道的2年结果表明，TAVR应用于中危患者与SAVR效果相当。S3i试验是应用第三代球囊扩张型瓣膜（Sapien3，图1）的观察性研究，应用于中危患者30天死亡率仅1.1%。年报道的1年对比结果表明，TAVR用于中危患者比SAVR更优。SURTAVI旨在评估第二代自膨型瓣膜（CoreValveEvolutR，图1）应用于中危患者的效果，结果将于近期发表。由此，TAVR对中危患者的价值也得到肯定。
评估低危患者的NOTION和OBSERVANT试验近期也发表了中期结果。NOTION试验旨在评估TAVR应用于各类风险严重AS患者的效果。该试验入组人群中，81.8%的患者为低危（STS评分≤4）。去年报道的1年试验表明，在低危者占大多数的AS人群中，TAVR与SAVR组预后相当。OBSERVANT试验则发出了不同的声音。该试验是评估TAVR在低危患者中的观察性试验，选取已完成SAVR或TAVR的低危患者进行配对分组。年发布的3年结果表明，在低危患者中，TAVR组死亡率及MACCE事件发生率比SAVR组更高。由此，TAVR对低危患者的效果尚需进一步论证。
需要指出的是，NOTION和OBSERVANT试验均采用了第一代瓣膜。随着技术的不断改进，应用新一代瓣膜针对低危患者的试验正在开展。PARTNER3旨在评估第三代球囊扩张型瓣膜（Sapien3）的效果，对象为STS≤4的低危患者，试验还特别纳入了二瓣化、瓣中瓣及非股动脉路径的患者各例，计划随访10年。同时，应用新一代自膨型瓣膜（CoreValveEvolutR）的临床试验也开始入组，对象为STS≤3的低危患者，计划随访5年。未来这两项试验结果的发布将使我们看到TAVR在低危患者中的价值。
表1.TAVR重要临床试验
图1.各代、各型进口瓣膜。A图Sapien瓣膜，B图CoreValve瓣膜。
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三.注册研究美国TVT是年手术量最大的注册研究。年刚刚发布的年度报告统计为，年美国家医院TAVR手术量为例，较年增加超过50%，30天及1年死亡率均稳步降低。德国TAVR手术量在年超过了SAVR。年AHA年会上报道的GARY研究发现，高龄、高风险评分的中危患者更倾向于接受TAVR治疗。
随着TAVR技术的迅速普及和中低危患者的应用，瓣膜的耐久性需要得到进一步试验证实，其评估指标主要为需要二次瓣膜手术的患者比例、瓣口面积及平均跨瓣压差。FRANCE-2共纳入例患者，年刚刚发布的3年结果表明，瓣口面积及跨瓣压差在随访1年后均保持稳定，晚期死亡原因主要为非心源性死亡。随着TAVR向低龄化发展的趋势，我们有望看到未来10年随访的结果，使瓣膜的耐久性得到进一步证实。
四.指南待更新年美国指南和年欧洲指南提出，无传统外科换瓣手术机会或高危手术风险的严重AS患者，如预期寿命大于1年，可行TAVR，其中无手术机会患者的推荐级别为I类，证据等级B；高危手术风险患者的推荐级别为IIa类，证据等级B。很显然，从近两年大型临床试验和注册研究的结果来看，该指南已经落伍。在新的指南更新以前，目前国际多数中心筛选患者的标准如下（表2）。
表2.基于临床试验的TAVR患者筛选表
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五.未来展望1临床指征拓展随着TAVR技术的不断发展和进步，临床指征也在不断扩展，原先列为禁忌的单纯AS、主动脉二瓣化畸形、瓣中瓣，已经作为常规在临床中开展。在PARTNER3试验的设计中，主动脉二瓣化畸形、瓣中瓣各入选例单独评估。
UNLOAD试验旨在评估中度AS合并心衰患者中TAVR的效果，患者基线为LVEF＜50%、NYHA心功能≥2级，接受最优化的心衰治疗（OHFT）、中等程度AS。将患者随机分入TAVR＋OHFT治疗组、单纯OHFT治疗组。临床终点包括症状、超声心动图检查数据和患者自述生活质量。
Early-TAVI是一项指向无症状严重AS患者行早期TAVR治疗的临床试验。患者基线为二维超声心动图显示PV≥4m/s、AVA≤1cm2。剔除标准包括症状性AS、LVEF＜50%、合并其他外科治疗指征、主动脉瓣膜的解剖结构不允许行TAVR治疗、STS评分＜8。主要评估心功能分级、生活质量改善、二维超声心动图检查结果和脑钠肽水平。
2术中相关问题TAVR患者均为高龄，合并冠脉狭窄十分普遍。对于冠脉各主干近端严重狭窄的患者，推荐TAVR术前行PCI积极处理冠脉病变。关于TAVR与PCI的时机，TAVR术中同时处理左主干病变，不升高围术期死亡率。TAVR患者中还有相当部分合并房颤，同时行左心耳封堵术不升高围术期死亡率。
AS患者很多合并二尖瓣反流，TAVR术后大部分患者的反流好转，但仍有约14%的患者反流仍严重，经评估后可择期行MitraClip改善预后。术中预扩张的应用还存在争议。一项研究提示，预扩张增加起搏器植入率，但不影响死亡率。
2并发症不断减少TAVR发展中最重要的一点就是并发症发生率不断降低。常见的并发症有卒中、瓣周漏、心律失常、血管并发症和出血，较罕见的有冠状动脉阻塞、瓣环撕裂、亚急性心内膜炎等。
3.1卒中
卒中主要发生在术后3天内，早期卒中的发生与术中操作明确相关，晚期卒中的发生主要与患者相关。刚刚发布的SENTINAL试验应用栓塞防护装置可显著降低术后30天MACCE事件发生率。近期发表的一篇荟萃分析总结了5项随机对照试验，不同的栓塞防护装置均可显著降低临床事件和影像学上卒中表现的发生率。
3.2瓣周漏
瓣周漏是TAVR术后常见的并发症，即使轻度瓣周漏也可使术后1年的死亡率和再入院率增加。研究发现，术后血清中高分子vwF的比例与瓣周漏严重程度、1年死亡率相关。检测此血清指标为早期诊断瓣周漏提供了简便有效的方法。新一代瓣膜的外衬裙边针对瓣周漏而设计。应用Sapien3和Lotus瓣膜较SapienXT和CoreValve瓣膜显著减低二瓣化患者瓣周漏发生率。
3.3起搏器植入
起搏器是TAVR术后，尤其是自膨型瓣膜术后的常见并发症。其高危因素有植入高度过低、左室流出道钙化容积大、右束支传导阻滞、患者瓣膜不匹配。当Sapien3瓣膜在主动脉中的高度超过70%时，起搏器的植入率则显著降低。关于起搏器植入对预后的影响尚有争议。
3.4出血及血栓
与PCI一样，抗栓药物的选择需兼顾出血及血栓的风险。年发布的BRAVO试验表明，与肝素相比，术中应用比伐卢定未能降低大出血风险。术后抗栓治疗方案究竟选择单抗、双抗还是抗凝仍存在争议。初期注册研究表明，术前无抗栓治疗不增加血栓事件，双联抗血小板治疗增加出血风险；术后单用阿司匹林治疗较双抗组死亡率低；特定患者（房颤、瓣膜血栓）单用抗凝治疗，死亡率低。
术后瓣膜血栓常规经胸彩超检出率低，置入大瓣膜为危险因素，术后抗凝为保护因素。对于高危患者，可行术后CT或经食管超声明确诊断。对于房颤患者，与术后应用华法林相比，应用阿哌沙班可显著降低术后卒中发生率。ARTE、ATLANTIS、GALILEO研究均是近期开展的比较不同抗栓方式的临床试验，将为用药选择提供进一步循证医学依据。
3.5血管并发症
随着新一代瓣膜鞘管的直径不断缩小，减少了血管并发症的发生。针对股动脉血管条件不良的患者，新的入路如经腔静脉、经纵膈途径也在临床试用中。
3.6感染性心内膜炎
一项纳入2万例患者的研究统计称，感染性心内膜炎的发生率为1.1%，平均发生在术后5.3个月。其危险因素有低龄、男性、糖尿病病史及中重度残余反流。术后发生感染性心内膜炎的患者，死亡率显著增高。
4预后评估模型在TAVR发展初期，临床上一般借用SAVR的评估体系，如STS、EuroScore评分来筛选患者。随着研究不断进步，人们发现这种评估并不准确。TAVR的预后不良因素并非完全与SAVR等同，如研究发现，单纯低EF并不影响预后，而跨瓣压差低者，死亡率更高。术后患者血流动力学恶化的危险因素包括，特定患者缺乏必要的抗凝、瓣中瓣、置入小瓣膜及高体重。因此，TAVR需要专有的风险评估系统。
最近刚刚发表的一项研究比较了4种评估模型，总结出影响TAVR预后的主要因素为身体功能状态差、生活质量低、低跨瓣压差、肺脏及肾脏疾病、无独立生活能力、非主观性体重减低。由此，今后筛选TAVR患者主要取决于临床状态和瓣膜的解剖因素，而不是一份并不准确的风险分层表。
六.中国TAVR发展虽然中国TAVR尚处于初级阶段，与西方国家差距很大，但随着政府、医生、患者、厂家的不断努力，未来将在诸多方面取得进展。
首先，第一个国内自主设计、具有完全自主知识产权的瓣膜VenusA（图2）率先结束临床试验，已完成例，将于近期上市。J-Valve及VitaFlow瓣膜（图2）也于年完成入组，进入随访阶段；TaurusOne瓣膜（图2）将于年开始临床注册研究。预计3年后，有3~5种瓣膜将在国内上市，医院开展。随着新一代瓣膜进入临床，手术成功率将不断提高，并发症也将不断降低。
第二，国人更高的主动脉瓣二瓣畸形发生率、更高的钙化积分带来了更大挑战。因此，中国TAVR技术发展不能完全照搬国外经验，需要自己的临床试验和自行设计的瓣膜。由中华医学会和中国医师协会结构性心脏病学组牵头的TAVR注册研究可反映中西方异同，在国际会议上将出现更多的中国声音。
第三，由国家心血管病中心牵头开展的中国老年瓣膜病研究，是多中心调查队列研究（China-DVD），于年12月30日完成入组，入组患者余例，将来可为研究国人瓣膜病的特点及新一代瓣膜的设计提供数据支持。相信在不远的将来，中国的TAVR发展也将取得飞跃和普及，成为严重AS患者的重要治疗方法。
图2.国产瓣膜。A图Venus-A瓣膜，B图J-Valve瓣膜，C图VitaFlow瓣膜，D图TaurusOne瓣膜。
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专家简介
吴永健教授，主任医师，留德博士后，博士研究生导师，现任中医院冠心病诊治中心副主任，22病区主任兼7病区副主任，中华医学会心血管病学分会青年委员会副主任委员。擅长复杂冠心病的介入治疗、重症心肌梗死的救治、冠心病的早期诊断、高脂血症以及糖尿病的治疗等方面。已发表学术论文60余篇，参加多项国家级重点攻关课题项目，在国际上最早提出糖尿病影响冠脉侧枝循环的形成，年开始在国内开展经导管主动脉瓣置换术（TAVR）。
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编辑王雪萍┆美编柴明霞┆制版潘欢
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