由于我们对很多疾病的遗传原因有了深入的了解，以及基因检测技术的进步，遗传学在先天性心脏病和主动脉病变的多学科诊断和管理中发挥了重要作用。随着精准医学战略的引入，这种趋势在未来有望持续增长。由于对检测适应症的基本认知，基因检测的时机和局限性对于临床实践的合理应用至关重要。年6月，欧洲心脏病学会（ESC）成人先天性心脏病工作组，ESC主动脉和周围血管疾病工作组和欧洲人类遗传学会（ESHG）在EuropeanJournalofPreventive杂志联合发布《成人先天性心脏病遗传咨询和基因检测专家共识》，旨在为参与成人先天性心脏病和/或遗传性主动脉病随访的医护人员提供指导。该共识强调了基因检测过程中正确咨询的重要性，同时讨论了遗传学分析的适应症和时机，以及基因检测的技术方法。最后对成人先天性结构性心脏病和遗传性主动脉病的核心基因、遗传特征等进行了论述。
前言数十年来，多学科整合模式（现在也包括遗传学）在成人先天性心脏病（adultcongenitalheartdisease,ACHD）患者随访管理中的必要性已被广泛认可，其在临床实践中的应用越来越多。基因检测昂贵且耗时的历史观点已成为过去，由于一系列惊人的技术进展，我们现在能以合理的价格完成全基因组测序。然而，基因检测结果不一定总能给出明确解释，目前已成为其临床应用的瓶颈。在检测前和检测后进行适当的遗传咨询，即明确临床检测的适应症和对基因检测结果的解读都很重要。为了评估哪些患者适合进行遗传咨询/基因检测，亟需对当前的见解和可能性有一些基本的了解。本文希望为成人先天性/遗传性心血管病患者的医护人员提供针对性的指导。
由于许多ACHD机构也有主动脉病患者，此处主要讨论两大类患者，一类是先天性结构性心脏病（congenitalheartdisease,CHD）患者，一类是遗传性胸主动脉病（heritablethoracicaorticdisease,HTAD）患者。在这两组患者中，都有综合征和非综合征表型的个体，明确不同表型个体在诊断和管理方面的差异非常重要，其中也包括遗传咨询和检测方面的差异。另一方面，近年来的观点表明，综合征和非综合征表型之间的界限正逐渐弱化。在临床实践中，与非综合征型患者相比，综合征型CHD和HTAD患者的遗传因素更常被研究和确定。因此，在大多数机构，遗传咨询已成为CHD和HTAD综合征患者标准治疗的组成部分。对非综合征患者而言，通常情况并非如此。然而，我们现在对孤立性先心病和遗传性胸主动脉病的遗传结构有了深入的了解，同时也能为一些特定病例提供遗传咨询，这在很大程度上归功于我们对综合征表型个体的研究成果，以及对参与心血管发育基因的进一步认识和转化医学的研究。
ACHD遗传咨询和基因检测的基础CHD遗传因素的主要支持证据包括先证者一级亲属的患病风险增加，同卵双胎同时罹患CHD的比例高于异卵双胎，与先证者血缘关系越近的亲属患病率越高。
基因测序的技术进展表明，多达1/3的CHD病例是由遗传因素引起的，尽管这个数字可能高于非综合征组患者的基因诊断率，且低于综合征组患者的诊断率。半个多世纪以前，非整倍体首先被发现与综合征型CHD（如唐氏综合征）有关，这解释约10％的CHD病例。在综合征型（如大多数22q11缺失）和非综合征型CHD患者中均发现大量罕见的、通常是新发的拷贝数变异（CNVs），这能解释约15-20％的综合征型CHD患者和5％的非综合征型CHD患者。几百个基因的单核苷酸变异（SNVs，主要是新发）能解释约10％的CHD病例。由于现有检测方法的局限性和结果难以解读（见下文），目前关于CNVs和SNVs在CHD患者的遗传占比仍可能是被低估的，很大一部分CHD患者的遗传可能性尚未阐明。在HTAD中，最近的一些研究表明，高达20％的非综合征型病例存在已知基因的致病变异。
WHY了解CHD的潜在遗传原因对于患者的临床管理和家庭的生育指导有重要意义，原因如下：
1、明确诊断对于ACHD患者，获取有关CHD或HTAD遗传来源和遗传方式方面的知识非常重要，这些信息能够减少不确定性并提供保障。对于CHD和HTAD尤为重要的是，认识到那些惯常与综合征型CHD相关的基因变异，也会存在于孤立性心血管病患者中。患者和家属需要充分了解这种临床多样性，特别是其他家庭成员中表型的不可预测性。此外，由于CHD和HTAD的遗传可能性目前尚未完全阐明，阴性检测结果不能完全排除再发风险。由于CHD遗传结构的多样性，基因检测方法应以以下几个方面为导向，包括心脏和心外特征（综合征型或非综合征型CHD）的存在、受累亲属的人数以及可获取的父母样本。
2、指导健康管理通过基因检测明确诊断有助于识别合并症风险增加的个体，例如一些HTAD患者的外周动脉瘤、心力衰竭、心律失常或神经发育障碍，通过早期筛查和干预将使他们从中受益。最终，遗传学诊断的目的是为患者提供最适合的医疗管理方案，包括未来的靶向治疗，正如在房室间隔缺损（AVSD）动物模型体内通过药物激活Wnt信号通路所展示的。
3、长期预后信息由于心脏病变和心外合并症复杂性的增加，22q11.2缺失综合征患者的术后死亡率增加。Rasopathy综合征（Noonan综合征，Noonan综合征伴有多发痣，心脸皮肤综合征和Costello综合征）相关的基因与迟发的心室肥大有关。因此，遗传背景能改变心脏收缩或舒张功能障碍和心力衰竭的风险，并为相应的随访提供依据。
4、再发风险随着越来越多的CHD人群达到生育年龄，再发风险评估已变得至关重要。虽然对于符合孟德尔遗传模式的疾病很容易预测它的遗传风险，但这些疾病只是少数，对于大多数病例来讲，即使是对CHD/HTAD的明确致病基因进行了全面筛查，仍有相当数量的潜在基因缺陷是未知的。此外，在咨询过程中应充分考虑这类疾病临床表型的多样性和不完全外显等方面。
在没有明确基因诊断的情况下，通过流行病学研究评估再发风险必需谨慎。一个大样本研究的总体评估显示，CHD同胞的再发风险是2.7％。值得注意的是，对于一个特定患者而言，没有阳性家族史（或父母中未患CHD）并不能排除其发病风险，即新发变异的比例。还应该考虑CHD中较高的流产率和不同的临床表现，因此，实际的再发风险可高达50％。
除心脏表型外，心外表型和家族史对于指导遗传学研究也极为重要。如果基因检测或家系图不能提供有效信息，再发风险的评估主要基于对大量CHD患者后代的观察。再发率是病变特异性的，母亲是患者时的再发率更高，后代的再发风险较同胞高。一项丹麦的全国性队列研究表明，异位、房室间隔缺损和左侧流出道梗阻性病变患者的CHD发病风险较高。
5、家庭成员的遗传风险评估确定潜在的遗传模式对于评估其他家庭成员是否需要进行基因检测或筛查非常重要。对于那些CHD作为表型之一的患者，这是为他们的无症状家属做基因筛查的理论依据。基于左心梗阻性病变患者一级亲属的再发风险和不一致的表型，可以建议其家庭成员进行超声心动图检查，从而发现尚无临床表现的病变。
WHEN遗传咨询的时机和ACHD基因检测的适应症
1、过渡期患者的咨询遗传因素确认较迟的情况并不罕见，尤其是在心外症状缺乏或不明显，以及迟发型患者中。针对年轻ACHD患者的过渡期护理方法，应包括根据相关的心外表现识别出可能的临床表型，对至少三代其他家庭成员的病史进行详细评估也是必不可少的，同时应记录亲缘关系。
任何此前未接受过检测且具有以下表型的青少年都应接受基因检测：a.可识别的染色体综合征表型或先天性心脏病合并面部畸形、骨骼缺陷、内脏器官畸形；b.生长延迟；c.发育延迟或学习障碍，行为或精神疾病；d.一级亲属中有一名或多名CHD患者，或有多次流产和/或同胞出生缺陷家族史。
基于上述特定病变CHD的再发风险，以下表型包括法洛四联症、主动脉弓离断综合征、永存动脉干、伴有升主动脉瘤的室间隔缺损（VSD）、肺动脉异常分支都应高度怀疑CHD的可能。图2展示了CHD的遗传咨询和基因检测流程。
图2.先天性心脏病的遗传咨询和基因检测流程
注：AAA：升主动脉瘤；AV：房室；CMA：染色体微阵列芯片；CNV：拷贝数变异；ELN：弹性蛋白；FISH：荧光原位杂交；IAA：主动脉弓离断；VSD：室间隔缺损；WES：全外显子组测序；WGS：全基因组测序。*例如：ELN用于家族性瓣膜上主动脉瓣狭窄；TFAP2B用于家族性动脉导管未闭，NKX2.5用于家族性心房/室间隔缺损伴房室阻滞。
遗传咨询的时机应根据患者不同生长发育阶段的需求，制定个性化的方案。应探讨性行为和避孕方法，并讨论计划生育的重要性。在遗传咨询期间提供的信息应包括遗传来源的概率，家族成员的遗传风险，以及对疾病的临床表现和自然病程的解释。
2、孕前咨询尽管一些综合征型CHD患者不适合生育，以避免严重致病突变的传递，但目前越来越多的患者进入生育年龄，生殖决策在成年期的重要性日益凸显。关于生殖选择和患病风险的孕前咨询可能是一个复杂的过程，需要考虑疾病表型和家族史，还需要探讨患者对疾病风险、生育原因和自身预后的了解。
评估遗传风险、遗传咨询和讨论可选择的产前检测方法的最佳时间是孕前。然而，在怀孕期间进行遗传咨询和基因检测仍是有必要的。如果发现预后不良的复杂疾病，可以探讨终止妊娠的选择。针对已知、新的染色异常或其他遗传性疾病，可以进行产前诊断，尽管该检测可能会造成0.3-0.5％的胎儿丢失率。针对已知的致病基因，可以在胚胎植入前采用植入前遗传学诊断和筛查技术（PGD/PGS）筛选出携带特定致病基因的胚胎。妊娠18-22周可以常规采用胎儿超声心动图以排查重要的心脏病。
3、老年ACHD患者PS:老年ACHD患者（此前未接受或仅接受过有限的检测）
大多数患有CHD的成年人没有接受过遗传咨询，即使他们中的一部分在儿童期就已发现携带致病变异。所有怀疑有遗传因素的CHD患者都应重新考虑这个问题。儿童期检测结果阴性的患者可能会从再次检测中获益。通过新一代测序（NGS）技术和数据分析软件，新的CHD致病基因更容易被发现。
WHO谁负责对ACHD患者进行遗传咨询和基因检测
随着基因检测结果日益复杂，确保受检者在检测前充分了解基因检测的过程，以及检测结果的临床意义，这是一项具有挑战性且至关重要的任务。心脏病学专家和临床遗传学家之间的密切合作是明确临床表型和准确解读的关键。检测结果应由经过培训的遗传咨询师传达，他们擅长向先证者及其家属提供复杂的信息。因此，心脏专科遗传咨询师应成为所有ACHD诊所多学科综合治疗团队的一部分。遗传咨询师主要受雇于那些提供临床遗传学和遗传学实验室综合服务的三级医疗中心的医学遗传学机构。通常，他们医院提供技术支持和专业指导。所有基因检测均须在经过认证的医学遗传学机构进行，并遵守必需的医疗保健规则和条例以确保患者的安全。检测结果必须依法保密。
这些经过认证的医学遗传学机构正受到越来越多商业实验室的挑战，商业实验室提供直接面向消费者（DTC）的基因检测，DTC检测为受检者提供“预测性的健康信息”。这些检测是由客户在家采集血液样本或DNA，并将样本邮寄到实验室。DTC基因检测可以检出严重且高度外显的单基因疾病，或与常见和复杂疾病遗传易感性增加相关的遗传变异。检测结果通过邮件或互联网直接提供给客户，没有医嘱或结果解读。由于DTC检测尚存在一些重要的问题，因此，欧洲人类遗传学会（ESHG）发布了关于DTC公司产品宣传和提供预测性基因检测服务的政策。我们反对采用DTC检测对CHD患者进行遗传学检测。
HOW变异检测和解读方法
NGS技术的出现极大地推动了CHD基因的发现。如前所述，相当数量的CHD病例可以用非整倍体、CNV或一种已知致病基因的遗传或新发的点突变来解释，每类变异都需要特定的检测方法。
1、染色体微阵列芯片（CMA）对于综合征型CHD患者，检测非整倍体和≥25kbCNV首选的检测方法是CMA（不是唯一方法）。CMA无法检测染色体平衡易位和倒位等。基于CMA的染色体异常检测技术包括单核苷酸多态性微阵列（SNParray）、基于微阵列芯片的比较基因组杂交（aCGH）或两者的组合。CMA平台可能因实验室而异，但其设计、生产和使用均应遵循美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）的指导原则。虽然对于散发且非常严重的非综合型CHD病例进行CMA检测也是有意义的，但目前尚不推荐非综合征型CHD家庭，或轻至中度病变且成年后首次就医的孤立性CHD患者进行CMD检测。
2、全外显子组测序（WES）虽然分子诊断实验室仍在使用CHD基因panel来检测单核苷酸变异，但WES正在成为单核苷酸变异检测的主流方法。通常使用的是结合虚拟panel的综合方法，该方法在WES数据中重点
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