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金玉其质
妙药良研
关键词：I期临床试验，受试者筛选，实验室检查，特殊检查
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I期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学特征，为后续制定给药方案提供依据。I期临床试验中的受试对象，除了部分毒性大的药物需要在患者体内进行外，多为健康受试者；但在研究具体实施时，健康标准的设置直接影响到受试者的招募及入组，也关系到项目能否得出科学的结论。结合本中心开展的一项治疗充血性心力衰竭的I类新药临床试验，作者分析了实施过程中受试者筛选情况，并对筛选失败原因进行了归纳，为今后此类试验受试者的筛选提供参考。
资料与方法
1资料来源
收集年4月至年9月军医院临床药理学研究室某项药物临床试验中进行筛选的受试者。
2试验方法
2.1健康受试者的纳入与排除标准
入选标准
①年龄18~45岁；
②中国健康公民；
③体重指数在正常范围(19≤BMI≤24)；
④研究前临床实验室评估都正常，或如果不正常但认为无临床意义；
⑤生命体征、体格检查、超声心动图正常、动态心电图正常或异常无临床意义；
⑥育龄期妇女在试验期间必须愿意使用医学上可接受的避孕方法；
⑦能够与研究者进行良好沟通，并自愿签署知情同意书；
⑧愿意并能够在各个研究期的整段时间内待在研究单位。
排除标准
①有临床上有意义的疾病或病史；
②筛查访视时体格检查、医疗史、ECG、生命体征或临床实验室结果方面具有临床上有意义的异常结果；在筛查访视以前的6个月内献血超过mL；
③在本研究的筛查访视前3个月内参与了其他的药物试验；
④有心脏病史者；
⑤试验后近3个月计划或配偶计划生育者；在过去的30天内参加了其他干预性研究者；
⑥有支气管哮喘或血卟啉症的病史者；
⑦HbsAg、抗HCV、抗HIV、梅毒抗体阳性者；
⑧以研究者的观点，不适于作为该研究的候选人的受试者。
2.2筛选计划及筛选过程
筛选计划
按照试验方案要求，本次试验计划纳入32名健康受试者。试验分3个组，在每一组受试者完成试验后方可开始下一组试验。通过网络、张贴广告和联系招募公司的方式招募受试者。
筛选过程
候选受试者均有3天的考虑与选择时间，所有签署知情同意书的受试者均自述健康，无任何其他不适症状及体征。受试者在签署知情同意书后，由研究医生进行一般情况的询问、内外科查体、心电图检查。合格后再进入临床实验室检查的环节。满足要求后，再进行心脏超声检查；全部符合后再进行动态心电图检查，完全合格后方可进入本次临床试验。
结果
本研究共招募了名健康受试者进行筛选，其中男性45人，平均年龄(27.77±4.03)岁，2名满族，其余均为汉族；女性61人，平均年龄(27.74±5.82)岁，苗族、满族、壮族和蒙古族各1名，其余均为汉族。共有16名男性和16名女性入组本试验，筛选成功率为30.19%；平均年龄(29.00±5.81)岁。蒙古族女性1名，满族男性1名，其余均为汉族。名受试者健康筛选处置概况如下：首先对名受试者进行了病史，依从性和体格检查，其中符合标准的83例，不符合的23例，剔除原因如下：个人原因，自行退出11例约占10.38%；体重过低7例约占6.6%；心电图异常3例约占2.83%；血压过高2例约占1.89%。接下来我们对符合标准的83例进行了实验室检查，无异常50例约占60.47%，单向参数异常28例约占33.73%，复查2例，其余26例未进行复查，单项目异常4例约占4.82%，多项目异常1例约占1.20%。对于实验室检查无异常的50例进行了特殊检查，超声心电图异常的5例约占10.0%，无异常的45例约占90%，对这90%又进行了一次特殊检查，完全正常的32例约占71.11%，动态心电图异常的13例约占28.89%。
1依从性
本次研究实践中表现出的依从性差是招募不够成功的一个重要方面。在例受试者中共有11例受试者因为个人原因，选择自行退出，占比达到10.38%。
2体格检查
共有7例受试者(6.60%)因体重过低，而致筛选失败。尽管在领取知情同意书时，研究者已经详细介绍了受试对象的要求，仍有部分女性受试者在筛选前未能很好的评估自己的体重，导致筛选失败。还有2例血压过高，经过休息后，血压仍未恢复正常，因此剔除本试验。3例受试者的心电图表现分别为窦性心动过缓、ST-T段改变和Q-T间期延长，不符合入排标准，予以排除。
3实验室检查
本研究中包括血常规、血生化、尿常规、B型钠酸肽、血清学检查和药物滥用检查。此项原因所致的失败比为接受该项检查数量的39.76%，实验室检查异常项目的分布见表1。
表1实验室检查异常项目
Table1Abnormaldistributionoflaboratorytests
4特殊检查
本研究为心血管类药物的研究，因此，针对药物特性，设置了心脏超声和动态心电图的检查。共有5例受试者因为超声心动图检查异常被剔除，占接受该项检查受试者数量的10.0%，原因主要为二尖瓣少量返流，有4例，剩余1例表现为二尖瓣和三尖瓣少量返流。共有13例受试者因为动态心电图检查的异常被剔除，占接受该项检查受试者数量的28.89%，原因包括5例成对房早，2例室性早搏，2例不完全性右束支传导阻滞，2例T波改变，1例多源性早搏、成对房早，1例II度I型房室传导阻滞。
讨论
新药I期临床试验要求选择健康受试者，本研究总结了筛选过程中出现的问题，并对筛选失败原因进行了归纳。受试者筛选时选择自愿退出和体重过低的受试者共占16.98%，可能与在领取知情同意书时并未能清楚理解试验过程和要求有关。体格检查中心电图异常和血压过高两个原因共剔除5例受试者，占比4.72%。可能是因为参加临床试验导致受试者紧张所致;也可能是其自身已有此类症状，前期未能及时发现。实验室检查异常所致筛选失败的共有33例受试者(占总受试者31.13%)。对所有实验室异常结果的分析发现，造成此类异常的原因可能有受试者本身，溶血因素，或者实验室正常值的局限性所致，例如血红蛋白是跟海拔高度、性别等因素有很强的关系。但现在全国在内的健康人正常值范围都是一致的，可能会导致很容易超出正常范围。特殊检查异常在本次筛选失败中占比较大，动态心电图异常原因主要是成对房早，室性早搏，不完全性右束支传导阻滞，还有T波改变等原因，与其他研究者进行的试验结果具有一致性。检查结果说明了国人心脏功能性异常还是比例较大，人群中动态心电图异常所致的危险性还未见详细的报道，但需要提醒健康国人应更早的
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