肾功能不全是晚期肝硬化中一个常见的表现，与显著的高死亡率和发病率相关。虽然肝硬化中急性肾功能不全是由许多原因导致，如低血容量和肾毒性，其中肝肾综合征（HRS）是最具代表性的。然而，越来越明确肝硬化中的肾功能不全是一个异质性的情况，有些之前被诊断为HRS的患者实际上是与感染/炎症相关的肾功能不全，具有不同的病理生理基础。
来自英国UCL医院的DanielleAdebayo对此进行了详细的综述，文章发表于KidneyInternational杂志上。
前言估计有11%的晚期肝硬化和难治性腹水的患者会出现HRS，传统中这种情况被归因于慢性肝病患者中的功能性肾衰竭。
HRS的功能性肾衰竭肾组织学没有明显变化大部分肾小管功能保持良好这个结论并不是空穴来风，临床报道与此相互印证。
HRS患者的肾脏功能在肝移植后能恢复HRS患者的肾脏成功用作肾移植的供体然而，仅有很小一部分患者出现肾功能不全是与肝硬化时的HRS有关。
目前已认识到有两种类型的HRS。
1型HRS1型HRS发生在急性背景下，肾功能迅速降低，2周内基线水平肌酐倍增至umol/L（2.5mg/dl）。80%未经治疗的1型HRS于2周内死亡。2型HRS2型HRS的血肌酐渐进上升至umol/L（1.5mg/dl）。2型HRS中位生存期为4-6月。HRS的诊断需要依赖于血清肌酐水平。证据提示血清肌酐小幅度的增加虽然不足以诊断HRS，但同样也与肝硬化患者较差的预后有关。
肝硬化时血肌酐容易被低估，此时血清肌酐小幅度的增加可能反映了肾功能更大程度的变化。
肝硬化时血肌酐被低估的原因1、通常使用比色速率法（译者注：即苦味酸法）测定血肌酐，这种测量手段易受胆红素及其它一些化合物的干扰。2、肝硬化患者通常有肌肉萎缩，肝脏肌酐合成减少、肾小管肌酐分泌增加。出于以上原因，已倾向按照急性肾损伤网络（AKIN）时急性肾损伤的标准重新定义HRS。对于早期检测血清肌酐的小幅增加更敏感。已有数项研究在肝硬化人群中使用了AKIN标准，但对于是AKIN标准还是经典的HRS标准，谁能最佳预测伴急性肾功能不全的肝硬化患者的预后还没有达成共识。
虽然HRS的经典诊断标准现在纳入了继发于感染（但非脓毒症性休克）的HRS患者，但是与感染有关的肾功能不全或HRS可能与经典的HRS（与感染无关的HRS）有显著不同。
最近Barreto等人的一项研究描述了诊断为感染相关的HRS患者的预后，结果显示大约2/3患者使用特利加压素和白蛋白的标准HRS治疗后病情不可逆，提示该病潜在不同的病理生理机制。此外，感染相关的肾功能不全患者较经典HRS患者尿液中肾小管损伤的生物标志物水平高。因此有理由相信经典HRS患者与感染相关肾功能不全患者具有不同的病理生理致病机制。
关于HRS的传统观点年，Epstein等人在肾衰竭的肝硬化患者中使用肾脏血管造影证实，主要的病理生理特点是显著的肾血管收缩。推测是发生在HRS中的肾循环的血管收缩，是与门静脉高压有关的血流动力学失调的结果。在这一背景下，在内脏血管床面的切应力增加导致一氧化氮和其它潜在的血管扩张剂过量产生，因此导致内脏血管舒张。
这一过程的结果便是有效动脉容量减少，通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活导致严重的肾脏血管收缩，导致肾脏低灌注。肝硬化失代偿期患者受损的心功能导致进一步的动脉充盈不足，降低平均动脉压，进一步损伤肾脏血流和肾功能。此外，通过一个肝肾反射弧激活的交感神经系统同样有助于HRS的病理生理过程。HRS患者肾脏血流的自身调节功能紊乱。
在HRS的病理生理过程中上述因素是强大的，因为通过使用内脏血管收缩剂和白蛋白改善肾功能后HRS患者平均动脉压增加。此外，最近的一项试点性研究显示与没有腹水的患者相比，利尿剂难治性腹水的患者出现HRS的风险最高，具有较低的肾血浆流量和较高的右主肾弓状动脉阻力指数。但是，该研究只纳入了10例患者，因此不足以得出仍何有统计学意义的结论。
虽然总结了上述证据，在高达40%的患者中，使用内脏血管收缩剂和扩容的方法恢复与HRS有关的循环功能障碍的尝试并不能逆转综合征。因此，很可能其它病理生理机制在肝硬化的肾功能不全的致病机制中起到作用。
肝硬化肾功能不全致病机制新观点1肾功能不全与感染/炎症有关，不仅仅是血管舒缩性肾病的证据肾功能不全是慢性肝衰竭急性加重（ACLF）的一个定义性特征，发生在约35%的ACLF患者中。
ACLF被定义为：之前已存在的慢性肝脏疾病急性恶化，通常与突发事件有关，由于多器官衰竭，还与3个月时死亡率增加有关。
炎症反应失调和感染是ACLF的标志，这2者同样也参与了肾功能不全的发病。
目前还不清楚这些患者中哪些是经典的HRS，哪些是继发于炎症的肾功能不全。
Thabut等人发现约40%的功能性肾衰竭的肝硬化患者（包括伴或不伴感染的HRS）中出现全身炎症反应综合征（SIRS）。在这些患者中，住院死亡率是68%，显著高于没有SIRS的患者。他们认为SIRS在肝硬化和急性功能性肾衰竭的患者中出现是一项独立的预测因素，治疗SIRS能潜在的降低死亡率。
SIRS在肾功能不全中起重要作用的进一步证据来源于使用抗炎症药物如乙酮可可碱改善了酒精性肝炎患者的肾功能或显著降低了发生肾衰竭的风险的研究。乙酮可可碱在这一背景下的治疗效应可能部分由于其对微循环的血液流变学效应和有益效应，因此导致肾脏血流量的改善。
酒精性肝炎的患者发生肾功能不全的机制不同于经典的HRS患者似乎有道理，因为使用特利加压素治疗酒精性肝炎的肾功能不全的患者，对其生存率具有负效应。
肾功能不全还可能发生在消化道出血后。感染/炎症可能也在其中发挥作用。已知许多消化道出血之后的急性肾损伤的病例是低血容量后急性肾小管坏死的结果。但是，也有证据显示消化道出血之后有暂时性的血浆内毒素水平升高，内毒素血症在发生肝硬化急性肾功能不全中起关键作用。
肝硬化患者中肾功能不全的炎症机制目前还不清楚，但有一个假设是：在肝硬化中肠道细菌易位增加，感染使得肾脏受到了双重叠加的炎症打击。这一假设被预防性使用诺氟沙星的选择性肠道去污染的研究所支持，该研究报道患者肾功能不全的发生率降低并且生存率改善。细菌产物对肾小管的直接效应的降低可能调节了这一肠道去污染效应。
有些被认为是HRS的肝硬化患者的肾脏显示出急性肾损伤的组织学证据，这些患者很可能是与感染和/或炎症相关的肾功能不全。
Mandal等人的一项研究报道光镜和电镜检查变更了5例患者HRS的诊断。他们在光镜下观察到急性肾小管坏死的证据，电镜证实是近端肾小管坏死。需要着重声明的是，在这项研究中，标本来源于尸检，因此可能反映的是最后的变化。
已认识到通过炎症细胞因子介导的肾小管细胞的凋亡发生在与内毒素血症有关的肾功能不全中。相似的病理生理过程可能也存在于感染/炎症有关的肾功能不全的肝硬化患者中。这些观察结果提示免疫机制在介导肾脏损伤中很重要，血液动力学因素并不是独立的。
在部分肝硬化肾功能不全的患者中，肾小管损伤的标志物升高，这更进一步说明肝硬化患者中的肾功能不全不仅仅只是功能性肾衰竭，而且是伴有肾小管损伤的。
Rector等人观察到在被认为是HRS的肝硬化患者中，尿β2-MG水平较对照组升高。NGAL是肾小管表达的一种蛋白，在肾小管损伤时上调。诊断为HRS的患者显示出血浆和尿液NGAL水平较稳定的肝硬化患者升高。这些研究者很有可能描述的就是与感染/炎症有关的肾功能不全，而不是HRS。
一个普遍存在的误区是：在HRS中肾脏形态学正常，因此如果HRS行肝脏移植，或者把HRS的肾脏移植给没有肝脏疾病的患者，肾脏的功能能够恢复正常。然而，高达21%的被认为是HRS的患者在肝移植后30天仍然有持续的肾功能不全。相似地，高达42%的患者在肝移植后有持续的肾衰竭，提示可能有潜在的内在的肾实质损害。
有趣的是，继发于酒精消耗过量的肾功能不全的肝病患者很少能肾功能恢复。这就与我们目前的想法吻合，在某些肾功能不全的患者中有炎症基础导致的肾小管损伤，因为酒精性肝炎肾功能不全的患者显示出血清TNF-α水平升高。Gonwa等同样证实这组患者较没有肾功能不全的肝硬化患者在肝移植后有显著较高的进展至ERSD的发生率（10%vs0.8%，P0.）。
基于不断涌现的关于HRS病理生理机制的新概念，国际腹水俱乐部最近的一篇报道提议，在具有肾功能不全的肝硬化患者中，除了控制肾脏血流量外，还有许多其他因素可以损害GFR，如感染性刺激后的内皮功能失调。
2肝硬化肾功能不全患者中可能的非血管舒张机制目前关于肝硬化肾功能不全患者中肾小管损伤机制的研究还很匮乏，尤其是与感染/炎症重叠有关的。
下面对可能的机制做简要概述：
增强肾损伤的炎症介质上调SIRS的出现与肝硬化患者发生肾功能不全显著相关。SIRS所产生的前炎症因子可能有助于导致直接的肾脏损伤。虽然一系列的前炎症细胞因子，化学因子，循环免疫复合物和粘附分子都在介导肾功能不全中起作用，但据我们所知，仅有下面介绍的2种介质具有直接关联。应该注意，这两种介质主要是在动物模型中被描述，因此在人体中还需要进一步证实其重要性。
Toll样受体4（TLR4）1首先最近描述的炎症介质就是Toll样受体4（TLR4）。来自于这一家族的受体在先天固有免疫系统识别微生物来源的分子中发挥重要作用。激活TLR4导致前炎症因子产生。
使用肝硬化的动物模型，Shah等最近证实TLR4的表达在近端肾小管增加。这一受体的上调很可能是由于肠道细菌易位。在这种动物模型中，随后的一种炎症性打击导致近端小管TLR4的表达进一步增加，与组织学上肾小管损伤的证据一致，与肾功能恶化也一致。用诺氟沙星治疗导致肾脏的TLR4表达减轻，肾脏组织学和肾功能改善，提示这个模型中的肾功能不全部分由继发于细菌易位增加所引起的前炎症性细胞因子所介导。
在与炎症/感染有关的肾功能不全的肝硬化患者中同样也观察到相似的肾小管TLR4的表达上调，但在HRS患者中肾小管TLR4表达上调的程度较轻，支持肝硬化中肾功能不全不仅仅是血管舒张紊乱的假设。
白介素-17A（IL-17A）2IL-17A是由具有宿主免疫防御和炎症作用的T细胞释放的前炎症性细胞因子。肠道潘氏细胞能合成IL-17A，通过过量产生IL-17A对炎症刺激产生应答。这一机制最近被牵扯在肝脏相关的急性肾损伤中。
Takahashi及其同事使用一种肝脏缺血/再灌注损伤的小鼠模型（也会出现显著的肾功能不全），证实了肠道潘氏细胞脱颗粒增加，门静脉和小肠IL-17A水平增加。发现使用IL-17A中和性抗体和基因削减IL-17A的方法都能保护肝脏的缺血/再灌注损伤和肾脏损伤。此外，在这一模型中削减潘氏细胞不仅减轻了肝脏的缺血/再灌注损伤，还减轻了肾功能不全。提示潘氏细胞来源到的IL-17A可能在肝硬化患者的肾功能不全的病理生理机制方面发挥作用。
3肝硬化肾功能不全患者中其它重要的非血管舒张机制1、胆汁管型肾病肝功能不全出现肾功能不全的患者血清胆红素和胆汁酸浓度增加。基于动物研究和人体研究，有提示升高的胆红素和胆汁酸水平可能对肾小管具有直接的毒性作用，导致肾脏损伤。
最近发表的一项研究，作者在黄疸患者的队列研究中观察了肾脏内胆汁管型的发生率和特点，发现这项研究中，85%被诊断为HRS的患者具有肾小管胆汁管型的证据。此外，发现胆汁管型的患者血清肌酐水平更高，虽然这一点并未达到统计学显著性差异。作者认为胆汁管型肾病可能是解释许多肝功能不全患者中肾脏受损的一项重要的病理原因。
此外，作者还认为肝硬化患者肾功能不全的现行模式由于不包括肾脏胆汁管型的贡献，因此不完整。这些结果可能解释了为什么强调胆红素水平是肝硬化肾功能不全患者特利加压素治疗应答的一项独立的预测因子。特利加压素治疗仅仅在13%的血清胆红素水平10mg/dl（umol/L）的患者中有效，在67%的血清胆红素水平较低的患者中有效。
在血清胆红素水平很高的患者中出现肾功能不全的主要机制可能是胆红素诱导的肾小管上皮损伤，而不是血管舒张性肾病。另一项研究使用胆管结扎的小鼠模型（造成肝脏损伤和胆汁淤积的模型）证实显著升高的血清胆汁酸水平与肾功能不全（生化证据）和肾小管上皮细胞损伤（组织学证据）有关。需要在诊断为肝硬化肾功能不全的患者的队列研究中进一步观察胆汁酸和胆红素水平升高对肾脏的影响。
2、腹内压增高腹腔内高压定义为腹腔内压力（IAP）12mmHg。
高达11%难治性腹水的患者发生HRS，因此有人提出IAP增加与发生HRS之间的联系。
年，Cade等人在11例HRS患者中研究了腹内压升高的效应，结果显示IAP降低至17cmH2O与GFR，肾血浆流量和尿量改善有关。此外，置入腹腔静脉分流管维持低水平的IAP同样也导致GFR和肾血浆流量的改善。另一项研究选取了19例HRS患者，平均IAP从22mmHg降至9mmHg与显著的肌酐清除率增加有关。
Chang等人使用一种肝硬化并且IAP升高的小鼠模型进一步描述了IAP升高导致HRS发生的机制。他们观察到这个模型中，IAP增加10mmHg与血清肌酐显著增加有关。此外，IAP测定10mmHg的动物的肾活检标本显示肾小管官腔狭窄，炎症细胞在间质浸润，形成管型和肾间质充血。这项研究中这些有趣的结果需要在其他模型中进一步证实。
虽然这些研究的结果均提示IAP升高与HRS的联系，但我们不能自动将这等同于因果关系，尤其是鉴于这一观点的事实：有文献中的证据提示，没有使用血浆扩容剂，在大量放腹水后IAP骤然的降低可能通过血流动力学改变导致HRS发生。
最近，肝硬化患者中的数据显示，放腹水后循环障碍（有时会导致肾功能不全）与循环中单核细胞活化有关，强烈提示这种情况下的肾功能不全不仅仅是一个血管舒张功能障碍。
总结在过去的一个多世纪里，虽然在肝硬化肾功能不全的发病机制和治疗方面取得了重要的进展，但是对于完全了解这种情况的病理生理机制的旅程还远未结束。首先，迫切需要明确关于肝硬化中肾功能不全定义的争议。
在这篇综述中，我们总结了肝硬化中肾功能不全的病理生理机制的新观点和演化的概念，将肝肾综合征（HRS）与发生于感染/炎症之后的肾功能不全区分开。
我们认为，目前可得的证据强调了肝硬化中肾功能不全这一情况的复杂性，其病理生理机制很可能有血管舒张性机制和非血管舒张性机制的共同参与。而且很可能占主导地位到的机制因临床情况不同而异。
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