脊髓损伤的治疗
脊柱创伤既可造成脊髓和或脊髓血管的机械性压迫，也可造成脊髓直接牵拉伤、挫裂伤。除早期的原发性损伤外，后期的继发性损伤是引起脊髓神经功能障碍的主要原因。因此，目前对SCI的治疗多主张在脊髓减压的基础上进行药物、高压氧等治疗，近年来对细胞移植和基因治疗的研究也较多。此外，中药对SCI的治疗作用越来越受到 (一)手术治疗
不完全性脊髓损伤伤后3h灰质中出血较少，白质无改变，此时病变呈非进行性、可逆。至6～10h，出血灶扩大不多，神经组织水肿24～48h以后逐渐消退。完全性脊髓损伤后3h脊髓灰质中多灶性出血，白质尚正常;6h灰质中出血增多，白质水肿;12h后白质中出现出血灶，神经轴突开始退变。完全性脊髓损伤脊髓内的病变呈进行性加重。所以脊髓损伤的急救治疗是很重要的。由于神经细胞在受伤6～8h后就会开始崩解，故一般认为在伤后6～8h(即所谓金标准手术时间)内进行手术的效果最佳。
手术的目的是整复骨折脱位，解除脊髓压迫，恢复和维持脊柱的生理弧度和稳定性。基于生物力学原理，许多实验动物模型建立证明早期手术减压可能改善ASCI预后，但临床实践表明，外科手术减压作用只局限于Ⅱ～III级脊髓损伤。
手术方法：
从手术入路来说，主要包括前路、后路手术。前路手术能在直视下直接切除压迫物，进行椎管减压，并进行复位固定和融合。后路手术操作较容易，对椎管前方的压迫50%的胸腰椎骨折，通过后路手术撑开椎间隙，骨折的间接复位疗效不错。椎管减压可通过后方咬除椎弓根或行椎体次全切除。目前后路手术器械较完善，可达到三维复位与固定，使脊柱恢复稳定性，但后路手术创伤较大、出血多，且存在椎管前方的直接压迫。所以若椎管前方压迫超过50%或有游离骨块，一般不采用后路手术。近年来，国内外均有研究者采用前后联合入路手术治疗严重而复杂的胸腰椎骨折和脱位，因手术风险大，应严格把握适应证。
从手术目的来说，可分为常用的手术方法有:①减压术:是治疗急性脊髓压迫的有效方法。通过采用椎板切除或广泛椎板切除，保证椎管稳定的前提下，力求减压彻底，达到脊髓功能恢复的目的。包括前路及后路减压术、椎板成形术、椎体切除术和椎体间融合手术等。②内固定术:不稳定脊柱骨折与脱位伴有不完全脊髓损伤时，应早期手术进行骨折复位，内固定，以解除骨块压迫症状，改善神经损害，防止继发性损伤的加剧，降低融合失败或提高融合率以及缩短术后康复时间。
(二)药物治疗
到目前为止，药物治疗只有早期应用甲基强的松龙的价值及单唾液酸神经节苷脂在急性不完全性脊髓损伤中的神经康复作用得到肯定。
1、糖皮质激素
皮质类固醇激素是治疗SCI的经典药物，其中最具代表性的是甲基强的松龙(Methylprednisolone，MP)。激素具有神经保护作用，其治疗急性脊髓损伤(Acutespinalcordinjury，ASCI)的理论依据在于：①抑制炎症反应;②抑制氧自由基及脂质过氧化反应，稳定溶酶体膜和细胞膜;③抑制血管活性、前列腺素活性、增加脊髓血流量;④减轻水肿;⑤逆转细胞内钙离子聚集;⑥增加Na+-K+依赖ATP酶活性，增大静息电位和脊髓运动纤维的兴奋性，促进脊髓冲动的产生和传导。由于MP是一种人工合成的中效糖皮质激素，在静脉注射后30min后脊髓部位将出现峰浓度，并且其有效治疗时间很短，因此越早用药，预后越好。
基于美国全国急性脊髓损伤研究会(NationalAcuteSpinalCordInjuryStudy，NASCIS)第2、3次临床随机对照研究结果，大多数学者认为MP是ASCI的“标准治疗”，比较明确的治疗方案为：首先以30mg/kg静脉内快速冲击，继之以5.4mg/(kg·h)维持23h;年美国第3次全国急性脊髓损伤研究(NASCISⅢ)结果进一步表明，患者在损伤3h内应用MP治疗应维持24h，3~8h内应用MP治疗应维持48h，这有助于运动和感觉功能的恢复。
大多数学者认为短期大剂量应用糖皮质激素无严重不良反应，仅限于轻度的消化道出血等，对症处理即可。但也有学者认为大剂量MP可产生消化道出血、脓毒血症、肺部感染、急性类固醇性肌病、伤口感染等并发症，不可轻视。介于这些并发症的可能性，不少学者提出MP治疗SCI只能作为一种选择，并不是SCI的标准指南。也有学者提倡通过联合用药来降低并发症的发生率，但联合用药需谨慎，必要时应用奥美拉唑保护胃黏膜，特别对于那些本来就存在胃肠基础疾病的患者。
2、促进神经元再生和降解胶质瘢痕药物
(1)神经营养因子(Neurotrophicfactors，NT-Fs)
自年Moutalcini首次发现一种“促神经神生长素”以来，人们逐渐认识到神经细胞的生存、生长、发育、迁移等功能均受一类可溶性化学物质—神经营养因子的诱导和调控。NTFs包括神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养素Ⅳ/Ⅴ/Ⅵ(NT-4/5/6)及睫状神经生长因子(CNTF)，NGF是神经再生微环境中的重要因素，广泛存在于神经系统中，它是表达神经递质合成的关键酶，可以促进发育中的交感神经细胞的分化和成熟，维持神经元正常功能，促进神经元突起的生长，诱导突起向神经纤维生长，对周围神经和交感神经的发育起到重要作用。研究表明SCI后应用外源性NFTs及局部的NFTs浓度增高在减轻神经元损伤的同时，还可以促进神经功能的恢复。另外研究证明白血病抑制因子(LIF)可调整神经元和神经胶质功能，预防少突胶质细胞凋亡，减少SCI后受损轴突脱髓鞘，有利于脊髓恢复。胶质源性神经营养因子(Glialcellline-derivedneurotrophicfactor，GDNF)是新近发现并克隆其基因的一个神经营养因子，GDNF通过与GFR-α1受体和酪氨酸激酶Ret亚基结合形成GDNF-GFRα1-Ret复合物后，再激活下游的各种蛋白酶产生效应，其促进运动神经元存活的作用明显优于BDNF、CNTF和LIF。在SCI局部应用NTFs的研究中，发现NTFs具有时间依赖性，早期用药时，其促进了红核脊髓神经细胞的再生，抑制了损伤引起的细胞凋亡。但伤后6~8周用药，神经细胞的再生并不明显。而直接对红核脊髓神经细胞胞体用药，即使在损伤后1年，也能促进细胞轴突再生，使SCI后神经细胞萎缩逆转，并上调与神经细胞再生有关的基因。碱性成纤维细胞生长因子也可以促进胚胎发育、血管形成，促进创伤愈合和神经系统发育，包括在促进SCI后脊髓的再生过程中都具有极其重要的作用。
(2)神经节苷脂(Ganglioside，GM-1)
GM-1是一种广泛存在于哺乳动物细胞膜上的唾液酸，在中枢神经系统，特别在突触区的含量很高，对急性期神经损伤的修复及以后的神经再生都有积极作用。Gonzalez等研究显示，GM-1可以促进体外培养的神经元芽生和轴突生长。其作用机制主要为对抗兴奋性氨基酸毒性，减少脂质过氧化反应，保护细胞膜Na+-K+-ATP酶活性，防止细胞内外离子失衡，防止钙超载，防止乳酸性酸中毒，还可以直接嵌入细胞膜中修复胞膜缺损，促进多种神经生长因子作用，调控多种炎性因子及其表达，阻断SCI后神经细胞凋亡。GM-1能通过血脑屏障，在神经损伤区浓度最高，是ASCI临床应用较为广泛的药物。
GM-1主要在肝脏代谢，目前还未发现有明显毒性，是继MP之后临床上应用较为广泛的治疗SCI的药物之一。国外已广泛应用GM-1于临床SCI治疗，并认为其效果与应用MP无明显区别，GM-1可与MP或细胞移植联合用药可以发挥协同效应，对促进神经功能恢复有积极意义。GM-1在国内外的临床应用表明:早期、大剂量、长疗程是GM-1的基本使用方法。具体用法为伤后72h内应用mg，iv，qd，连续(18～32)d。缺点是治疗费用昂贵，疗程偏长，病人顺从性不够。
另外，GM-1乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微球的缓控释技术也越来越受到 (3)髓鞘相关抑制因子(Myelin-associatedgrowthinhibitors，MAGI)受体拮抗剂
SCI发生后，神经轴突再生受到很多因素的影响，其中MAGI在很大程度上影响了神经轴突的再生，目前已知的相关分子包括：少突胶质细胞髓磷脂糖蛋白(OMgp)、髓鞘相关糖蛋白(MAG)、髓鞘相关生长抑制因子(Nogo)，其作用机制主要是与Nogo66受体(NgR)结合而发挥相应的生物学效应，阻止神经轴突再生，而NgR受体拮抗剂如NgR()-ecto-Fc和NEP1-40则可以促进轴突的生长和神经功能恢复，甚至在ASCI后1周后用药也有效果。抗NgRDNA疫苗在体内外实验中能成功形成和表达，并且有实验证实由DNA疫苗诱导的CD-8T细胞介导细胞免疫应答能够有效修复SCI。
(4)降解胶质瘢痕药物
SCI后瘢痕形成严重阻碍了神经轴突的生长，是SCI后神经功能恢复缓慢的一大重要原因。胶质瘢痕中的主要细胞是星形胶质细胞，阻碍神经元轴突生长的机制主要有：①物理屏障作用;②分泌硫酸软骨素(CSPGs)，抑制神经元轴突生长，这在体外实验中得到证实。而应用硫酸软骨素酶则可以降解CSPGs，促进轴突生长。
3、抗氧化剂和氧自由基清除剂
褪黑激素(Melatonin，MT)是一种存在于机体的重要神经内分泌物质，广泛存在于机体，具有脂水双溶性，可以透过各种生物膜(包括核膜)，通过直接清除自由基，抑制肿瘤坏死因子等作用促进损伤脊髓的恢复。甚至有研究发现MT比MP(特别是白质轴突和髓鞘)更具有神经保护作用。β-七叶皂苷钠可改善脊髓局部淋巴和血液循环，调节电解质，抑制炎症反应，减少氧自由基和脂质过氧化，保护脊髓神经细胞的亚微结构。多酚类化合物白藜芦醇(Resveratrol，RES)可以通过抗氧化、抗炎来降低受损脊髓乳酸脱氢酶活性，减轻脊髓自由基损害，抑制SCI后MDA含量增加，减少水肿来保护神经功能。另外维生素C、EPC-K1、促红细胞生成素(EPO)等可抗炎抗氧化，清除自由基，保护脊髓。另有研究表明EPO可能在骨髓间充质细胞移植中促进移植细胞的迁移。
4、雌激素
流行病学调查研究显示女性患SCI的概率低于男性，且神经恢复程度好于男性，这提示雌激素可能对SCI后的神经细胞具有保护作用。目前认为雌激素可以通过雌激素受体(ER)介导活化发挥作用，也可以不通过ER而直接发挥作用。其治疗SCI的可能作用机制包括改善损伤后脊髓血供、抑制脂质过氧化、抑制炎症反应、减少钙内流、抗凋亡、平滑肌松弛作用。
5、阿片受体拮抗剂
脊髓损伤后内源性阿片肽的过量释放被认为是脊髓损伤后神经缺血坏死的重要因素，可使脊髓的血流自身调节能力丧失，动脉压下降，脊髓血流(spinalcordbloodflow：SCBF)减少。纳洛酮作为一种非选择性阿片受体阻断剂，能降低内啡肽含量，改善脊髓血流量，维持离子平衡、减少组织出血坏死，改善脊髓功能，还能提高脊髓损伤后肌肉的兴奋性。但其小剂量无效果，10mg/kg剂量远远超过阻滞类阿片碱及β-内腓肽在u受体上的作用，可作为SCI的常规用药，但纳洛酮最适宜剂量和疗程还须进一步研究。另一种阿片受体拮抗剂促甲状腺激素释放激素(thyrotropicreleasinghormone，TRH)，其为广泛分布于脑和脊髓的三肽，正常TRH在脊髓中的含量约为血中的倍，主要拮抗H型受体，阻止或逆转脊髓损伤时产生的花生四烯酸类物质的病理性损害，减低组织酸中毒和磷脂降解，还能拮抗兴奋性氨基酸和血小板活化因子的某些作用，可促进神经功能恢复。
6、钙通道阻滞剂
细胞内Ca2+的超载在被认为是脊髓继发性损伤的关键因素之一。研究表明:脊髓损伤后45min，髓内Ca2+开始升高，24h达高峰，并持续到伤后72h。细胞内Ca2+的超载已被认为是神经细胞死亡的最后共同途径。目前临床上常用的钙通道阻滞剂为尼莫地平，其在动物实验中发现能扩张血管，增加血流量，但对组织病理学和神经功能无明显影响。该类药物在提高脊髓血流量的同时，常因引起平均动脉压下降而尚存在争议。
7、其他药物
如免疫抑制剂环孢素A或他克莫司等可抑制IL-2生成减少免疫细胞浸润等，从而减少或延缓细胞凋亡，促进轴突再生而发挥神经保护作用;抗凋亡药物如二甲胺四环素(米诺环素)、阿伐他汀、美西律(抑制Caspase-3而发挥抗凋亡作用);脱水剂和利尿剂等;抗炎药物如吲哚美辛、酶联蛋白A1(Ac2-26);环氧化酶(Cyclooxygen-ase，COX)抑制剂;前列腺素E1(PGE1);一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂;腺苷、人参皂苷对SCI也有一定的治疗作用。
(三)细胞移植与基因治疗
1、骨髓基质干细胞(Marrowstromacells，MSCs)
MSCs是骨髓内造血干细胞以外的非造血干细胞，其概念是由德国病理学家Cohnhein于年首先提出的。MSCs的低免疫源性使其在细胞移植治疗中具备巨大优势。目前认为MSCs移植治疗SCI的机制有：①MSCs在适合环境下分化为神经细胞，起到结构和功能的“代替作用”;②植入的MSCs与邻近神经组织相互作用，产生某些细胞因子如脑源性神经营养因子、白介素等，这些细胞因子可以提高神经元存活率、介导轴突生长，从而促进神经功能修复，同时也能保障植入的MSCs存活、增殖，并诱导神经细胞向受损部位迁移;③MSCs可作为填充物填补损伤部位，定向再生为神经细胞锚靠周围组织完成上行下传功能的重建，移植时创造抑制胶质细胞再生、保护神经细胞体存活、促进自体神经细胞再生的微环境;④MSCs可以分化为血管内皮细胞和神经细胞有利于受损区神经、血管组织的修复。
MSCs移植的最佳时机是在SCI后9d左右，这时的微环境比较适合神经干细胞的生长和分化。移植的方法主要有：细胞悬液立体定位注射法，腰穿细胞悬液注射法，静脉内细胞悬液输入法和诱导分化后移植。MSCs取材方便，自体移植不会产生免疫排斥反应损伤小，体外扩增方便迅速，基因转染率较高。国内有学者已经证实在体外能够诱导MSCs向神经细胞分化，也有学者将MSCs与定向诱导的神经元样细胞联合移植，并取得了相对满意的效果
2、嗅鞘细胞(Olfactoryensheathingglia，OEG)
OEG移植是目前最热门的研究方向，其具有与雪旺细胞和星形胶质细胞相似的特征，来源于自体组织，取材容易，也不会产生免疫排斥反应，而且是目前发现的唯一能够穿越中枢与周围神经边界的胶质细胞，被认为是治疗SCI最有前景的方法之一。OEG起源于嗅基底膜，分布于嗅球，嗅神经科伴随嗅束迁徙入脑。OEG可分泌大量不同种类的脑源性神经营养因子和支持因子，并能形成一个化学和物理屏障来防止再生轴突与胶质瘢痕中得抑制因子接触，从而起到“穿越瘢痕组织”的作用，这些都将为神经细胞和轴突再生、重建连接创造良好条件，并且已经证实OECs不但能使单个神经轴突髓鞘化，也能围绕一组神经轴突形成神经束。
3、神经干细胞(Neuralstemcell，NSC)
NSC是一种具有高度增殖和自我更新能力的细胞，子细胞能够分化产生神经系统的各类细胞。成体脊髓组织损伤后由于脊髓内抑制神经干细胞分裂、迁移等营养信号的存在，使得内源性神经干细胞生成和分化不足，自身修复能力受到严重限制;而研究表明内外源性NSC的移入可以改变这种状况，促进内源性NSC的生成和分化。NSC的来源主要有：①由胚胎干细胞诱导分化而来;②由胚胎或成年哺乳动物中枢神经系统分离而来;③源于肿瘤组织或转基因永生化的神经干细胞。有实验表明成人的脑组织包含着新的神经干细胞源，而且可以通过外科手术获取。目前，NSC移植已被应用于多种动物模型，在SCI模型中，NSC能根据移植部位的内环境进行相应的分化，并与宿主组织相结合，替代部分坏死细胞，重建神经环路，获得部分功能恢复。但在实际临床应用中能否取得满意的功能代替，还有待于更多动物实验和临床试验结果的证实。
4、雪旺氏细胞((Schwanncells，SCs)移植
SCs是一种髓鞘细胞，它能分泌神经营养因子(NGF、BDNF、GDNF等)，产生细胞外基质和细胞粘附分子，营养和支持神经细胞，在神经受损时能有效诱导轴突再生，脱髓鞘改变的轴突重新髓鞘化，有人发现将SCs与神经营养因子一起应用或用BDNF、NGF基因修饰SCs后移植，其促进再生的能力更强。但最大的难题是如何保持SCs移植后的生物活性及增加它的迁移距离。
5、其他
细胞移植、胚胎神经组织移植等，也取得了初步的成功，为SCI治疗注入了新的活力。组织工程支架、磁性纳米材料的出现更开拓了基因治疗和细胞移植的新思路。
6、基因治疗
基因治疗SCI的基本原理是利用转基因技术将某种特定的基因转移到患者体内，使其在体内表达的基因产物发挥预定的生物学效应，从而促进SCI组织学和神经功能的恢复。目前，基因治疗包括体内直接转基因治疗(Invivo)和细胞介导的基因治疗(Exvixo)。SCI进行细胞移植后，脊髓自身和移植细胞在促、抑神经营养因子的分泌方面处于一种相对平衡状态，不利于神经细胞的再生。所以要想神经细胞得到充分、满意再生，就必须打破这种平衡，使促进神经细胞再生的神经营养因子处于优势地位。这就需要将某种目的基因转到体内，使其表达的基因产物发挥生物学活性，促进神经细胞再生，轴突生长，进而促进损伤脊髓恢复。
(四)高压氧和亚低温治疗
1、高压氧疗
年，Meada首先应用高压氧治疗实验性脊髓损伤，并收到了一定的成效，后来又经过国内外众多学者的实验以及临床研究，高压氧已经成为治疗SCI的一种重要手段。高压氧治疗能够提高血氧张力，使血液中溶解氧量增加，增加脊髓组织、脑脊液含氧量和氧储存量，提高血氧弥散距离，提高红细胞变形能力，降低毛细血管通透性，促进血流速度，减少血小板聚集，从而降低血液粘滞度;纠正酸中毒，改善局部微循环，维持神经细胞能量代谢，减轻脊髓水肿。研究证实高压氧可逆转或阻止SCI后的继发病理改变，并可以提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，抑制脂质过氧化，提高胞膜脂质抗氧张力，抑制钙超载，从而保护缺血再灌注的脊髓组织，促进神经功能恢复。要注意的是高压氧治疗越早越好，治疗过程中应当注意氧张力不可过高，并要将压力-时程效应考虑进去。
2、亚低温治疗
局部亚低温治疗可以降低细胞代谢水平，降低组织耗氧量，增强脊髓耐缺氧能力，减轻水肿，降低脑脊液压力，减少酸性物质产生，有利于受损脊髓的恢复。
(五)中药治疗
近年来，中药在治疗SCI中累积了丰富的经验。大量研究表明中药三七、丹参、人参、黄芪等有助于改善微循环、抗氧自由基，减轻脊髓继发性损伤。中药汉防己具有改善微循环、稳定生物膜和钙离子拮抗作用。近年来通过动物实验及临床观察发现马钱子治疗SCI有一定效果，其机制可能为:改善微循环，抑制神经细胞凋亡，拮抗自由基氧化作用，减轻兴奋性氨基酸毒性作用等。
中药对SCI的治疗是对证的、整体的，不良反应小，价格实惠，具有良好的市场前景。但其具体机制缺乏解释，一定程度上限制了临床应用。因此，结合传统中医药理论和现代医学知识，对于进一步阐明中药治疗SCI的机制、推广临床应用具有重大意义。
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