作者：福建医院神经内科邹漳钰
神经科的那些病例（17）--进行性四肢无力的青年女性
神经科的那些病例（18）--伸舌左偏1年的中年女性
神经科的那些病例（19）--进行性肢体麻木、无力的中年男性
神经科的那些病例（20）--突发右侧肢体舞动的病人
男，70岁，进行性肢体无力半年，言语含糊1个月。初为双下肢无力，蹲下后站起费力，上楼困难，渐出现双上肢举高费力，双手活动不灵活，尚可自行走。1个月前出现言语含糊，吞咽困难，觉口干。无晨清暮重，无肉跳，无肢体麻木、疼痛。吸烟史50余年，每日半包左右，父母已故，否认有遗传病家族史。
专科查体：神清，言语清晰，对答切题，定向力、记忆力和计算力正常，舌肌无萎缩，无纡颤，余颅神经未见阳性体征，颈软，四肢肌肉无明显萎缩，无肌肉束颤，双上肢近端肌力4级，远端肌力5-级，双下肢近端肌力4-级，远端肌力5-级，疲劳试验阳性，四肢腱反射消失，双侧病理征阴性，双侧肢体感觉对称正常。
定位诊断思路见下图（图1）
神经传导测定结果如下：
针极肌电图结果如下：
运动10秒后右尺神经CMAP波幅升高%，重复神经电刺激右尺神经、腋神经低频刺激波幅递减，右尺神经高频刺激波幅递增（%）。
肌电图结果分析：
神经传导测定见上、下肢运动神经复合肌肉动作电位（CMAP）波幅明显降低，传导速度正常，感觉传导测定正常，提示运动轴索损害可能；针极肌电图示右三角肌、左股内侧肌、右胫前肌运动单位电位（MUAP）时限缩短，波幅低，募集呈病理干扰相，提示肌源性损害；重复神经刺激（RNS）见右小指展肌低频刺激波幅降低，20Hz高频刺激波幅递增%，提示突触前膜病变。
RNS特征性的高频刺激波幅递增提示突触前膜病变，尽管神经传导提示运动轴索损害可能，针极肌电图提示肌源性损害，但神经肌肉接头病变时由于神经肌肉接头传导障碍可出现神经传导CMAP波幅降低和“肌病样”MUAP，故而综合神经传导、针极肌电图和RNS的结果，考虑神经肌肉接头突触前膜病变可能性大。
定性诊断思路如下图：
患者胸部CT示左下肺占位性病变，纤支镜活检示左肺小细胞肺癌。转胸外科行左肺癌切除术+淋巴结清扫术，术后规则化疗，患者肢体无力症状减轻。该患者未行VGCC抗体检测。
最终诊断：Lambert-Eaton综合征，左肺小细胞肺癌
基于本病例的问题：
1、LEMS诊断标准是什么？
LEMS的诊断标准如下表：
LEMS诊断标准
临床表现
近端肌无力
自主神经功能障碍
腱反射减低
VGCC抗体阳性
重复神经电刺激异常
CMAP波幅降低
低频刺激（1-5Hz）CMAP波幅下降10%
大力自主收缩或高频刺激后CMAP波幅增高%
临床表现是LEMS诊断的必要条件，核心症状是近端肌无力，最常见和最早出现的双下肢近端无力，患者肌肉易疲劳、波动性肌无力，腱反射减低，运动后肌力和腱反射可改善，自主神经功能障碍以口干、男性勃起功能障碍和便秘常见。典型的临床表现加上VGCC抗体阳性，或者重复神经电刺激（RNS）异常即可诊断。
由于多数患者没有条件行VGCC抗体检测，所以重复神经电刺激对于LEMS的诊断至关重要。LEMS患者最特征性电生理表现是RNS高频刺激后CMAP波幅递增，关于诊断LEMS的递增标准存在不同观点，一般认为高频刺激增幅％以上对诊断LEMS有特异性，但其敏感性可能下降。年Oh等的研究发现以增幅60％作为LEMS诊断标准，敏感性可达97%，特异性99%（主要在于排除MG）；此外，VGCC阳性LEMS高频刺激增幅在％以上，而VGCC阴性LEMS则在60％以上，故可以考虑用高频刺激后波幅递增60%作为LEMS诊断的标准。
高频刺激敏感性高，但高频刺激较痛苦，有些患者难以接受，因此目前国外多推荐使用运动后低频刺激检查替代高频刺激，但其灵敏度略低于高频刺激，研究表明运动易化对诊断LEMS敏感性为84-96%，特异性可达%。因此，建议对临床疑诊LEMS的患者（近端肌无力，下肢为主，静息时周围神经CMAP波幅普遍降低，但针极肌电图无自发电位），可先行RNS低频刺激，再行运动后低频RNS，如运动易化试验阳性，即可诊断，如运动易化试验阴性，再进一步行RNS高频刺激检查。
2、RNS低频刺激波幅递减的疾病有哪些？
RNS低频刺激CMAP波幅递减是神经肌肉接头疾病如MG和LEMS的特征性电生理表现，然而并不仅仅见于神经肌肉接头疾病。RNS低频刺激波幅递减还可见于出现严重失神经支配的疾病，如运动神经元病。从理论上来说，只要某种疾病存在明显的失神经支配和神经再支配的病理生理过程，由于失神经支配的肌纤维发生神经再支配，必然形成新的神经肌肉接头，这些新生的神经肌肉接头不成熟，功能不稳定，RNS低频刺激时即可出现波幅递减的现象。
此外，某些肌病，如肌强直症和代谢性肌病，也可出现RNS低频刺激递减，推测与肌纤维的生理特性有关，但具体的机制尚不明确。因此，不能单纯根据RNS低频递减来诊断神经肌肉接头疾病，而应该结合病史、神经系统体征，以及神经传导测定和针极肌电图的结果来判读RNS的结果。
3、LEMS的发病机制是什么？
研究已发现诸多证实LEMS是自身免疫性疾病的证据：85-90%LEMS患者血清P/Q型电压门控钙通道（VGCC）抗体阳性；LEMS母亲可将抗体传给产下的婴儿，使新生儿出现一过性的无力；将LEMS患者的抗体转给小鼠会出现LEMS的临床表型；P/Q型VGCCCacnala基因突变的小鼠可出现LEMS的神经电生理特征；使用免疫调节治疗可明显改善LEMS患者的症状。
VGCC不仅存在于神经肌肉接头的突触前膜，也存在于肺小细胞肺癌（SCLC）细胞表面。SCLC诱发患者体内产生VGCC抗体，由于交叉免疫反应，这些抗体攻击SCLC细胞的同时也攻击神经肌肉接头突触前膜，使钙内流减少，抑制突触前膜神经末梢ACh量子释放，使神经肌肉接头安全因素下降，出现传递阻滞，终板电位减小，未能达到肌细胞膜去极化阈值，不能产生肌纤维动作电位，肌纤维不能收缩，出现相应的临床表现。
4、诊断LEMS后进行肿瘤筛查的策略是什么？
LEMS患者诊断LEMS往往比发现肿瘤更早，由于对肿瘤的治疗直接影响到LEMS患者的疗效和预后，因此诊断LEMS后必将进行系统的检查进行肿瘤的筛查。然而实际上只有50-60%的LEMS患者合并肿瘤（肿瘤性LEMS，T-LEMS），其中绝大多数合并肺小细胞肺癌（SCLC），少数为前列腺癌、白血病、淋巴瘤等肿瘤；而还有40-50%LEMS患者经过长期随访也未发现肿瘤（非肿瘤性LEMS，NT-LEMS）。而且，有相当部分患者在诊断LEMS1-2年后经过多次检查才确诊SCLC。因此，在LEMS患者诊断时对其是否合并肿瘤进行比较准确的预测，有助于制定临床诊治方案和随诊策略。
目前国外的指南推荐使用荷兰英国LEMS肿瘤相关预测评分（DELTA-P）判断LEMS合并肿瘤的可能性。该评分将存在以下临床情况DELTA-P评分各记１分：球部症状（构音障碍、吞咽困难、饮水呛咳、颈肌无力等）；勃起功能障碍（男性患者）；体重下降≥５％；吸烟史；发病年龄≥50岁；Karnofsky功能状态评分0-60分（需要他人帮助生活才能自理）。DELTA-P评分的部分为6分，评分0-1分时存在SCLC的概率为0-2.6%，基本可排除T-LEMS，而评分3-6分时存在SCLC的概率分别为83.9-%。
临床上，可以按照以下流程图对LEMS患者进行肿瘤筛查，如果确诊LEMS之后5年经过多次筛查仍未发现肿瘤，NT-LEMS的可能性较大。
5、LEMS的治疗策略是什么？
以往对LEMS的诊治多注重筛查肿瘤及对肿瘤的治疗，但却忽视了对LEMS本身的治疗，实际上，半数以上的NT-LEMS患者通过对症和免疫治疗可达到完全缓解，预后较好。LEMS的治疗策略可参照下面的流程图（图5）。LEMS患者治疗首选3,4-二氨基吡啶(3,4-DAP)对症治疗，3,4-DAP可通过阻断突触前膜的电压门控钾通道，延长突触前动作电位，增加VGCC的开放时间，还可直接作用于VGCC的β亚单位，增加钙内流从而促进Ach的释放。
今年刚公布的一项3期临床研究显示磷酸阿米吡啶可显著改善LEMS患者的肌力评分和CMAP波幅。如果无法使用3,4-DAP，也可用吡啶斯的明对症治疗。如果3,4-DAP可有效控制LEMS的症状，无需再联用其他药物；如果症状持续存在，应考虑加用免疫抑制剂，常用强的松联合硫唑嘌呤，也可选用环孢素、霉酚酸酯或利妥昔单抗；如果症状急性加重，可使用静脉丙球或血浆置换治疗。
对于T-LEMS的患者，治疗肿瘤是很重要的，手术切除SCLC通常可通过减少VGCC抗体的产生减轻自身免疫反应，使LEMS的症状明显改善，术后化疗的免疫抑制作用也有助于改善LEMS的症状。
参考文献
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