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CDEAZD9291和含铂两药化疗方

AZD是高选择性、不可逆结合的新型第三代的EGFR-TKI，在临床研究中发现其可以逆转TM突变引起的第一代EGFR-TKI耐药。

一、试验基本介绍

适应症：局部晚期或转移性非小细胞肺癌

试验专业题目：AZD和含铂两药化疗方案相比治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌的疗效

药物名称：AZD（化学药物）

二、试验目的

对接受一线EGFRTKI治疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，进行AZD对比含铂双药化疗进行治疗，通过实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1）来评估无进展生存期。

三、试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期：III期

设计类型：交叉设计

随机化：随机化

盲法：开放

试验范围：国际多中心试验

四、入选标准

1、在开展与研究有关的任何流程、采样、分析之前，已取得受试者签名和注明日期的书面知情同意。

2、男性和女性，年龄不小于18岁。来自日本的受试者年龄不小于20岁。

3、受试者经组织学或细胞学确诊为非小细胞肺癌。

4、肿瘤为局部晚期或转移性NSCLC，已不适合开展根治性手术或放疗。

5、EGFRTKI一线治疗（即对晚期/转移性肿瘤的一线治疗）后放射影像检查确认疾病进展后未接受其他治疗。

6、受试者必须被诊断为“非鳞癌性非小细胞肺癌”，才能有资格依据当地处方信息，接受培美曲塞联合含铂两药化疗。

7、确定有与EGFRTKI敏感性相关的EGFR突变（NSCLC初次诊断后任意时间）（包括GX、外显子19缺失、LR、LQ）。

8、受试者经批准的EGFR酪氨酸激酶抑制剂一线治疗发生疾病进展后，必须由中心实

9、WHO体力状况0-1分，而且研究前2周无恶化，预期寿命不少于12周。

10、患者至少有1个肿瘤病灶能够满足下列要求：既往未经过照射，也不会用于研究筛选期活检，并且可以准确测量，基线期最长径≥10mm（如果是淋巴结，要求短轴≥15mm），测量方法可以是计算机化断层显像（CT），也可以是磁共振成像（MRI），只要能够准确完成重复测量即可。

11、如果是有生育能力的女性，应当采取充分的避孕措施，不得母乳喂养，给药前妊娠试验阴性；如果是无生育能力的女性，筛选期必须满足下列标准之一:绝经后女性，指年龄50岁以上，并且撤停外源性激素治疗之后，已停经至少12个月；50岁以下女性，只要撤停外源性激素治疗之后已停经12个月以上，并且促黄体生成激素（LH）和促卵泡激素（FSH）水平处于研究机构的绝经后参考范围，即为绝经后状态；已行子宫切除术、双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术等不可逆的绝育手术，但不包括输卵管结扎术。

12、男性受试者愿意采取屏障避孕措施，即避孕套。

13、受试者可以选择参加遗传学研究，但必须提供遗传学研究的知情同意书。受试者可以拒绝参加纯属志愿的探索性研究项目或遗传部分研究，并不会因此而遭受责罚或利益损失，而且仍然可以参加其他方面的研究。

五、排除标准

1、接受过下列任何一项治疗：接受过一线以上药物治疗晚期NSCLC；从EGFR-TKI（如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼）治疗到研究治疗首次给药，时间未超过8天或5个半衰期（取时间长者）。（因为给药方案或PK特征的原因，没有充分达到洗净期的患者，可以经阿斯利康公司与研究者协商一致后，根据已知半衰期及药物相关不良事件的逆转时间，另外确定适当的洗净期）；在随机化前14天内，患者曾在前一治疗方案或临床研究中使用过试验性药物或其他抗癌药物；曾使用过AZD或第三代EGFRTKI类药物；之前的新辅助或辅助化疗与一线EGFRTKI治疗开始时间间隔在6个月内；随机化前4周内曾行重大手术（不包括置入血管通路装置）；随机化前4周内，曾对30%以上骨髓进行放疗，或者开展过大面积放射治疗；受试者正在使用（或者在AZD首次给药前至少1周内无法停用）的某些药物或草药补充剂，已知是CYP3A4的强抑制剂或诱导剂；停用其他试验性药物的时间不到该药的5个半衰期。

2、研究治疗开始时，既往治疗仍有CTCAE级别超过1的未愈毒性反应（脱发除外，可以到2级）。

3、脊髓压迫或脑转移，无症状、病情稳定、研究治疗开始前不需要使用类固醇药物治疗满4周者除外。

4、任何提示患有重度或未控制的全身性疾病的临床依据，例如研究者认为患者不适合参加试验或者会影响患者对研究方案依从度的未控制高血压患者和活动性易出血体质患者，另外还有活动性感染，如乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。筛选期不要求排查慢性疾病。

5、难以控制的恶心或呕吐、慢性胃肠疾病，患者无法吞咽药品制剂或曾行重大肠切除术等可能影响AZD的充分吸收。

6、符合下列任一心脏标准:在静息状态下，3次心电图（ECG）检查得出的平均校正QT间期（QTc）＞msec；各种有临床意义的心律、传导、静息ECG形态异常，例如完全性左束支传导阻滞，Ⅲ度传导阻滞，Ⅱ度传导阻滞，PR间期＞msec；可能增加QTc延长风险或心律失常事件风险的各种因素，例如心力衰竭，低钾血症，先天性长QT综合症，家族史中一级亲属有长QT综合征或不到40岁就不明原因猝死，可能延长QT间期的各种合并用药。

7、有下列既往史：ILD，药物性ILD，需要类固醇治疗的放射性肺炎，临床上有活动的间质性肺病。

8、骨髓储备或器官功能不足，达到下列实验室数值：中性粒细胞绝对值＜1.5×/L；血小板数＜×/L；血红蛋白＜90g/L；若无明确的肝转移，丙氨酸氨基转移酶（ALT）＞2.5倍正常上限（ULN），若有肝转移，丙氨酸氨基转移酶＞5倍ULN；若无明确的肝转移，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）＞2.5倍ULN，若有肝转移，天门冬氨酸氨基转移酶＞5倍ULN；若无肝转移，总胆红素＞1.5倍ULN，若有明确的Gilbert综合症（非结合型高胆红素血症）或肝转移，总胆红素＞3倍ULN；肌酐＞1.5倍ULN，同时伴有肌酐清除率＜50ml/min(实测值，或者Cockcroft-Gault公式计算值)；只有当肌酐＞1.5倍ULN时，才需要检查肌酐清除率进行确认。

9、患者有对AZD（或化学结构与AZD类似或AZD同类药物）、卡铂、培美曲塞或顺铂，或者这些药物的辅料发生超敏反应的病史。

10、正在进行母乳喂养的妇女。

11、男性或女性有生育能力但未采取有效避孕措施的，女性已妊娠或母乳喂养，或者进入研究前妊娠试验阳性（尿或血清）的。

12培美曲塞和顺铂/卡铂为禁忌证的患者（例如组织学主要为鳞状细胞的肿瘤）。

13、参与本研究的计划和实施（适用于阿斯利康公司员工及研究中心人员）。

14、因为患者不愿意遵守研究的各项流程、限制和要求，经研究者判定患者不应参加研究的。

15、此外，下列为探索性遗传学研究的排除标准：曾行同种异体骨髓移植；曾行同种异体骨髓移植。

六、试验分组

试验药：AZD

对照药：1、注射用培美曲塞二钠，英文名：PemetrexedDisodiumforInjection，通用名：力比泰；2、顺铂注射液，英文名：CisplatinInjection，通用名：无；3、卡铂注射液，英文名：CarboplatinInjection(Paraplatin)，通用名：伯尔定

七、医院信息

机构名称