一嘉医课今天分享美国梅奥诊所亚利桑那州分部（MayoClinicArizona）心内科分享的案例[1]。患者为一名56岁的女性，她在接受标准剂量的利妥昔单抗治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）后，出现了窦性功能障碍和阵发性房室传导阻滞。我们来仔细看这个病例。
病例详情
患者，女，56岁；除了可控的高血压外，没有其他已知的心血管疾病。患者在发病前的身体状态非常好，曾是排球运动员和步行者爱好者。她以双侧下肢淋巴水肿和尿路梗阻继发急性肾损伤来我院就诊。
初诊发现该患者一个巨大的盆腔肿块和广泛淋巴腺病变，对其淋巴结、盆腔肿块和骨髓活检后，确诊为高级别淋巴瘤——很可能是滤泡性淋巴瘤转化为DLBCL。由此开始R-ECPOCH（利妥昔单抗+依托泊苷+强的松+长春新碱+环磷酰胺+多柔比星）方案化疗。
作为联合化疗的一部分，她在36小时内接受了第一次利妥昔单抗mg/m2的治疗，同时服用了甲基强的松龙和阿霉素。患者在36小时内接受总共毫克的利妥昔单抗。
实验室检查提示患者有慢性微细胞性贫血，血红蛋白6.9mg/dl，白细胞增多，白细胞数11×/L，伴有中性粒细胞减少，淋巴细胞减少。肾功能和电解质正常。
超声心动图显示双心室功能正常，整体纵向应变正常，无明显瓣膜异常。初始心电图显示基础传导系统疾病伴有房室文氏（AV-Wenckebach）发作。在遥测记录中，心律以2:1房室传导阻滞为主，并伴有短暂的完全房室传导阻滞，心室率降至30秒，伴QRS波狭窄（图1）。图1患者连续心电图。a.基线示窦性心律伴一级房室传导阻滞；b.窦性心律伴2:1房室传导阻滞持续观察24小时后明显发现，患者心率随着运动增加，心律恢复到莫氏1型房室传导阻滞，与传导阻滞房室结水平一致。然而，在大多数时间，主要心律是2:1房室传导阻滞，并持续出现高强度房室传导阻滞和交界性逸搏节律。偶有头晕和类晕厥发作伴心动过缓恶化的报告，对她的药物治疗方案进行了仔细审查，没有发现任何负致时性或促动力性药物可以解释持续恶化的心动过缓，因此暂时中止利妥昔单抗治疗（图2）。
图2患者心率变化趋势:蓝色箭头表示开始利妥昔单抗治疗的时间
通过诺氏药物不良反应概率评分表（NaranjoAdverseDrugReactionProbabilityScore）计算出的本例中使用利妥昔单抗的得分为3分，这表明患者的房室传导阻滞可能是由利妥昔单抗引起的心脏毒性，因为它遵循一个时间序列，且可以通过患者的房室传导阻滞特征来解释（补充附录，表1）[1]。
利妥昔单抗的输注中断后，她的缓慢性心律失常持续超过48小时，此时我们为患者植入了起搏器。首次右心房起搏率为2.3%，右心室起搏率为99.3%，下限为60。
患者在一个月内接受了新一轮利妥昔单抗治疗，随后的右心房起搏率为6.96%，右心室起搏率为99.7%，心率下限为每分钟60次。
讨论
利妥昔单抗是一种抗CD-20抗原的单克隆抗体，可有效治疗B细胞淋巴瘤。由于CD-20抗原的钙离子通道特性，与利妥昔单抗治疗相关的心血管并发症已有报道，包括心肌病和心肌梗死，但心律失常较少见。与利妥昔单抗治疗相关的输液反应已被报道，包括心律失常，如单形室性心动过速、室上性心动过速、三联律和不规则脉搏。此外，它还可以引起心动过缓和房室传导阻滞。据我们所知，这是第二例利妥昔单抗引起高等级房室传导阻滞的病例报告（本例发表于年10月13日），第一例是在第五次输注后发生的全房室传导阻滞。在第一个报告的病例中，患者没有潜在的传导系统疾病，但是我们今天的这位患者有——尽管他们都因DLBCL每个周期接受相似剂量的利妥昔单抗。在本病例中，很可能是因为潜在的传导系统疾病，患者在第一次利妥昔单抗治疗后就发生了高级房室传导阻滞。利妥昔单抗的半衰期消除与剂量成正比，初始剂量为mg/m2后，平均半衰期为3.2天（范围为1.3~6.4天）。本例患者在输注后2天内出现房室传导阻滞，48小时监测后，其传导系统未能恢复。
发病机制推测对利妥昔单抗影响心脏传导系统的机制已有多种解释。PerPoterucha等推测，CD20抗原可能发挥着钙离子通道的功能。利妥昔单抗可通过多种途径诱导CD20+细胞死亡，如抗体依赖细胞介导的直接细胞毒性、补体级联作用以及细胞凋亡、结构改变和化疗致敏等间接作用。因此，利妥昔单抗可能通过抑制心肌细胞上CD20抗原的钙离子通道特性来影响心脏传导系统。这一发病机制似乎是对本例患者发生心动过缓的最合理解释：输注起始与窦性心动过缓和房室传导阻滞恶化相关，房室传导阻滞出现在房室结水平（运动改善传导和短暂高等级房室传导阻滞的狭窄交界逃逸）。窦房结和房室结水平的钙通道阻断效应是这些观察结果的统一解释。
其他假设包括，升高的转化生长因子-B促进心肌细胞网状素纤维的生长，从而损害收缩和传导，以及释放细胞因子，如白细胞介素-6和肿瘤坏死因子α。这些细胞因子还可介导心室功能不全、急性冠脉综合征和心肌炎，以及速性心律失常或缓性心律失常。
总结
我们希望通过本例报告向各位临床同道强调的是，由于CD20抗原的钙离子通道特性，利妥昔单抗对心脏传导系统的不利影响。
对于严重或危及生命的心律失常，FDA谨慎地建议停止输注，并在每次输注利妥昔单抗期间和之后对出现临床显著心律失常或有心律失常病史、心绞痛或传导系统疾病的患者进行心脏监测——如我们的病人。
我们还建议对那些有窦房结功能障碍或传导异常的患者进行遥测监测，这些患者在接受利妥昔单抗治疗后易出现症状性心动过缓及其钙通道阻断特性。
参考文献[1]KoKo,N.L.,Minaskeian,N.ElMasry,H.Z.AcaseofirreversiblebradycardiaafterrituximabtherapyfordiffuselargeB-celllymphoma.Cardio-Oncology6,22().
联系电话：