审视金标准——从随机对照试验的历史中得到的经验教训
医院高原译，医院管秀雯校
过去70年，中的随机对照试验（RCT）重塑了医学知识和实践。从20世纪中期开始流行，临床研究人员和统计学家在临床试验中努力减少偏倚，和提高临床试验的其准确性，RCT随机对照研究在此方面有很好的作用行使了其作用。然而，过去七十年也见证了这一新的“金标准”存在很多局限性。随机对照试验的科学和政治历史提供在关于药物治疗医学和疾病的复杂性，以及塑造产业和传播医学知识的经济和政治力量的复杂性这些方面，随机对照试验的科学和政治历史提供了一些经验教训。
RCTs的兴起
医生和医学研究人员在几千年来试图通过个例报告，病例系列，公开示范，推荐，临床推理以及偶尔的临床试验来评价治疗干预作用。在19世纪晚期，随着科学在医学中地位的扩大，医生在临床研究中越来越严谨。20世纪早期，一些革新者推出了许多临床试验方法来消除偏倚，其中包括设盲，交替分配到试验组，以及统计分析。20世纪40年代，在英国的流行病学家奥斯汀·布拉德福德·希尔正式确立了随机对照方法时，他建立起很多随机对照的早期研究方法。同时希尔的研究恰逢二次世界大战中和战后英国在合作研究方面的投资。例如，医学研究委员会提供了一个新扩建的基础设施用以支持研究RCTs。
对随机对照试验最初的评论褒贬不一。一些评论家担心不给对照组预有前景的新干预措施是存在道德问题的。试验者反驳说，随机对照研究能够确定新的干预是否优于给予对照组的标准治疗。其他人则认为随机对照试验亟需评估药品制造商关于大量涌现的新药的声明——这些药物在20世纪50年代出现，包括抗生素、降压药、抗精神病药。正如一家杂志的编辑在年的警告，“那些单纯由制造商提供的证据或由制造商推荐的药物，医生在接受时应特别小心。他们应该要求明确，公正，充分的被深入研究过的对照证据，并且这些证据是被可靠的观察者解读并提出的。“RCT的支持者逐渐打败了批评者。不久，卫生部和美国国家研究院等政府机构和英国一起提供资金资助随机对照的研究（图1）。
然而，除了这些学术和政府界外，对于随机对照试验的支持最初是较弱的。药品生产企业不愿投入资源和时间进行随机对照试验，因为他们可以依靠专家的推荐和病例报告对有关产品进行更广泛的推广。此不规范系统的不稳定性在年造成了严重的悲剧，曾被提供给成千上万个孕妇的沙利度胺，，后被确认为是当时在国际上引起大量死胎和短肢畸形儿出生的罪魁祸首。作为对此事的回应，美国国会在年颁布了针对食品，药品及化妆品法案的Kefauver–Harris修正案。强制要求新的药物需在“充足严格的对照研究”下被证明是有效的。到年，美国食品和药物管理局（FDA）以要求新药批准必须经过随机对照试验来实现修正案的实施。
这些要求连同二战后美国医药行业的增长，促使美国成为随机对照试验的领导者。欧洲经济共同体委员会，日本政府和许多国家的监管机构相继实施了类似的法规（图2）。随着时间的推移，各国监管机构合作制定了临床研究的国际标准，进一步系统化了随机对照试验。因遵循相关法规，并在竞争日益激烈的市场获得监管部门对新药的用药指征的批准，医药行业反而成为随机对照试验的主要赞助商。到了90年代，医药厂家已经取代政府和医学学术机构，成为随机对照试验的推动者。
与此同时，临床流行病学家促使随机对照研究成为使药物更合理的最佳手段。到了80年代初，他们称随机对照试验为医学知识金标准。随着循证医学在随后的几十年上升到绝对高度，方法学的层次结构出现，随机对照试验是远远优于病例报告的。
并不是金标准
然而，随机对照研究并没有垄断医学知识的生产。浏览医学文献会发现，旧的方法，包括案例系列，甚至病例报告，同样是有价值的。观察研究的新方法不断涌现——例如，使用患者的大数据库，对于那些在常规治疗模式下相对有效的治疗结果来进行比较效果研究，产生比较效果数据。（以此选出最佳治疗方案）除了经验数据，医生继续依靠生理机制。冠状动脉腔内成形术和随后的支架治疗的崛起的并不是基于随机对照研究，而是通过技术的直觉逻辑和血管造影提供的令人信服的视觉证据。
虽然随机对照试验已成为药物研究的标准，但临床研究人员很难将它们应用到医学其他领域。辟如，精神科医生进行了很多心理治疗的随机对照试验，但批评者认为，对评估这种长期，高度个性化的干预措施，是不恰当的，有时甚至是不可能的，由于方法论中存在的这些担心，一些大型心理治疗研究实验被逐渐减弱。此外，因为治疗精神病的药品比心理疗法更容易进行随机对照研究，导致关于精神病药物治疗的证据不成比例的迅猛增长。这种差异使药企受益，但是，它可能导致精神病的治疗方法不够全面。
手术随机对照试验面临着类似的并发症。20世纪50年代，外科医生开始引入随机对照试验-例如，在治疗心绞痛时，使用假对照测试来检测内部乳房动脉结扎术的疗效。然而，在20世纪60年代和70年代，随着越来越多的手术随机对照试验出现，医生也逐渐认识到其局限性：每个患者具有独特的病理结果，每个医生有不同的技能，每个手术涉及无数种的麻醉选择，术前用药，手术方法，仪器仪表及术后护理，而所有这些都和临床试验所需的标准化相违背。假对照因不能被用于主要手术，导致了对设盲实验的限制。
在随机对照研究冠状动脉旁路移植术（CABG）的争议中，此类担心一直存在。当CABG的第一次大型随机对照试验表明：大多数慢性稳定型心绞痛的患者并未从CABG得到生存益处，批评家立刻回击到：受试者太健康，而外科医生缺乏经验，手术死亡率太高，甚至质疑统计分析。曾在CABG发展起到关键作用的知名外科医生RenéFavaloro认为随机对照试验不适用于手术，并指出“随机对照试验已经获得如此高的科学地位并被广泛接受，它被给予一种近乎宗教的圣洁….如果完全依赖随机对照试验可能是危险的。”
一个长期的，也可能是很难解决的担心是关于随机对照试验的时间框架和创新的快节奏之间的差异。在年，尚在争论如何最好的去评估CABG疗效时，外科医生就抱怨道“就在我们通过足够长的时间积累到足够多的数据时，我们发现，手术技术已改善或药物治疗也出现改变，或兼而有之，从而导致结论不再适用。”大型随机对照试验往往需要多年的患者登记，随访和分析。在治疗快速发展的情况下，随机对照结果在发布之前就已经显得过时了。在年COURAGE（利用血管重建和积极药物评估临床疗效）试验表明，冠状动脉腔内成形术疗效结果令人失望，该实验的倡导者认为，此结果已经不再重要，因为在试验中测试的裸金属支架已经被较新的药物洗脱支架所取代。这种逻辑下，假设了任何创新都具有绝对优势，因为该逻辑设定了试验者很难跟上不断创新的节奏，类似于进化生物学的“红皇后”的效果。
哪怕是一些比较成功的随机对照试验也不能影响临床实践。在60年代后期精心设计的学院组糖尿病方案实验中显示，抗糖尿病药物甲苯磺丁脲会增加心血管疾病的死亡率。然而，在临床试验的进行与最后结果的解读之间的争辩持续了十多年时，甲苯磺丁脲处方量却反常的增加了。类似的情况时发生在年，政府资助的ALLHAT（抗高血压和降脂治疗预防心脏病发作试验）表明，一般的噻嗪类利尿剂和那些较新的，昂贵的钙通道阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂在治疗高血压方面同样有效。然而这些结果被药品生产方和多疑的临床医师提出质疑，导致新型抗高血压药物销售增长速度远高于利尿剂。另外，年另一项随机对照-假手术对照试验–推翻了一个传统观念，指出关节镜下清理手术对于治疗膝关节慢性骨关节炎并无好处。然而，即使此随机对照试验结果被多次证实，许多矫形外科医生并不买账，还是继续执行原来的方案。。
在另一方面，尽管一些随机对照试验结果在当时已被接受为事实，但后来又被证明这些结果缺乏外部合理性。随机对照试验面临着不少挑战，从建立适当的纳入标准，规范干预措施，到确定最相关的结果。这些限制促使研究人员寻求其他方法，当然其他方法也有其自身的局限性。
RCT试验的合法性也受到了社会和伦理方面的质疑。在80年代末期，艾滋病危机使很多紧张局势获得了缓解。患者对随机对照试验会导致抗逆转录病毒药物的审批而感到沮丧，他们要求在完成临床试验前就能用上新药。临床医生也觉得同时扮演医生和科学家的角色感到左右为难。一些活跃分子用一些更灵活的办法进行临床研究，包括使用终点代理，有条件的FDA的批准，以及并行追踪提供试验之外的药物。评论家担心，放宽标准可能破坏了科学严谨并鼓励制药业对药品的实验过程解除管制，这是非常危险的。
在90年代，发展中国家进行了对于HIV感染治疗的随机对照试验，伦理争议在此时爆发了，特别是针对在一些国家的低标准治疗中使用安慰剂做对照组这一做法是否正确，这一做法在欧洲或北美被认为是不道德的。期刊编辑MarciaAngell谴责到当规定的RCT实践“违背了道德准则”，却还是一味的机械遵从。
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