从年Heberden首次报道心绞痛症状至今，人们与心绞痛的斗争已经持续余年，尽管拥有血运重建技术及多种控制症状及改善预后的药物，但时至今日控制状况仍不理想。文献报道，美国约有60-万难治性心绞痛患者，且以每年3-5万的速度递增。
1.难治性心绞痛（refractoryanginapectoris）的定义：
欧洲心脏病协会（ESC）将难治性心绞痛定义为：即使接受最佳药物治疗仍表现反复胸痛伴心肌缺血（大于3个月），通常这些患者的冠状动脉病变十分严重且不适合血运重建治疗，包括经皮冠状动脉介入治疗和冠脉旁路移植术。
2.难治性心绞痛的特点：
尽管ESC协作组给出了难治性心绞痛的明确定义，但其诊断仍然具有很大程度的主观性，包括是否达到最佳药物治疗剂量，以及根据专家个人经验决定患者是否能够接受血运重建治疗存在人为差异。所以难治性心绞痛患者并非同质人群，其不适合血运重建的原因也比较复杂。此类患者以健康状态不佳、反复和持续疼痛、身体以及精神上出现显著失能、采用多种药物进行治疗、频繁使用医疗资源以及症状负担常与缺血负担不成比例为特征。
3.难治性心绞痛的症状难于控制的原因：
3.1药物治疗难以完全解决心肌缺血：
COURAGE研究纳入美国和加拿大50个医疗中心的例冠状动脉有80％狭窄并且有心绞痛症状、或血管有70％狭窄但是其他检查显示有心肌缺血的稳定性冠状动脉疾病患者，随机分为最佳药物治疗及最佳药物+PCI两组治疗。其中抗心绞痛药物包括CCB、β受体阻滞剂及硝酸酯类药物。随访1年时，两组仍有心绞痛发作的患者比例为34％及42％。由此表明，所谓“最佳”并非真正达到最佳疗效，这提示单纯抗心绞痛药物并不能完全缓解症状。
3.2血运重建难以完全实现：
血运重建是目前冠心病治疗的重要手段，包括冠脉介入治疗和冠脉旁路移植术，希望通过支架植入和冠脉搭桥进行血管重建，但其中仍有困难或问题存在，包括：（1）不完全血运重建：仅干预部分“罪犯”血管，而一些边支血管或直径较小的血管不能实现血运重建，术后仍有心绞痛发作，研究提示，冠脉介入治疗和冠脉旁路移植术后1年心绞痛发生率仍高达34％；（2）手术操作及微栓脱落等导致围术期心肌损伤，存在微血管功能障碍，小范围心肌缺血持续存在，文献报道其比例最高达74％；（3）仅解决当前管腔狭窄问题，但动脉粥样硬化仍持续进展，故尽管冠脉病变得到了解决，心绞痛的症状却有可能复发；（4）存在严重合并疾病的患者。
4.难治性心绞痛患者的治疗需要强调个体化
改善血流动力学的药物，比如β受体阻滞剂、钙拮抗剂和硝酸酯类药物，主要是通过降低心肌氧耗量、扩张冠状动脉，维系心肌氧的供需平衡，改善心肌缺血、缓解心绞痛症状。此外一些新型药物，从不同角度改善心肌缺血，比如If通道阻滞剂伊伐布雷定，通过减慢窦性心律，减少心肌氧耗量；选择性KATP通道开放剂尼可地尔，通过调整钾通道的开放，扩张冠脉，增加氧的供给；雷诺嗪和曲美他嗪通过改善心肌代谢，增加氧的利用效率而改善心肌缺血；上述这些药物作为抗心绞痛，缓解症状的二线药物在抗心绞痛治疗的相关指南成为IIa类推荐。下面对一些可治疗难治性心绞痛的潜在药物作简要阐述：
4.1别嘌呤醇
别嘌呤醇是一种安全而廉价的黄嘌呤氧化酶抑制剂类药物，数十年来一直被用于痛风治疗。AwsanNoman等在TheLancet上的一篇论文，纳入65名经血管造影证实的冠状动脉疾病，其运动负荷试验结果呈阳性，有至少2个月以上的慢性稳定型心绞痛病史的患者，随机分配每日服用别嘌呤醇或安慰剂持续6周。运动试验结果发现别嘌呤醇可显著延长患者发生ST段压低(该研究的主要终点)的总体中位时间——对该数值进行点估计(别嘌呤醇和安慰剂之间的绝对差异)的结果为43s，该时间延长了19％。该药物还显著延长了患者运动和胸痛发作的中位时间，其点估计结果分别为58s和38s。这提示内源性黄嘌呤氧化酶活性在运动诱导的心肌缺血病程中发挥了作用。该药具备超过40年的用于痛风患者的良好长期安全记录且患者对该药的耐受性较佳，不会降低患者的血压或心率，也不会导致头痛或疲劳之类的副作用，成为难治型心绞痛的潜在治疗药物之一。
4.2哌克昔林
哌克昔林是肉碱脂酰转移酶Ⅰ（CPT-1）抑制剂，CPT-1是调控FFA进入线粒体的关键酶，可减少心肌脂肪酸的摄取，增加葡萄糖和乳酸的氧化发挥能量代谢调节作用。哌克昔林能特异地抑制心脏的CPT-1活性,提高心肌细胞的PCr/ATP比值，从而提高运动峰耗氧量达到改善患者的舒张功能和NYHA心功能分级的目的。
4.3尼可地尔
属硝酸酯类化合物，具有和硝酸酯类药物一样可激活细胞质鸟苷酸环化酶，导致细胞内环磷酸鸟苷水平升高和细胞内钙浓度的降低，引起血管平滑肌松弛及扩血管的作用。同时也是ATP敏感性钾通道开放剂，增加了钾离子从细胞内的流出，静息膜电位负值增大，动作电位缩短，钙的内流减少，细胞内钙水平下降，导致血管平滑肌松弛和血管舒张（间接钙通道阻断作用），减少ATP消耗。由于其扩张冠脉、增加冠脉血流而不增加心肌氧耗，能够减少心绞痛症状的发作次数，改善预后。
上述药物的应用均需要个体化，依据患者的具体情况和对药物的反应进行剂量和配伍的选择，以期达成最佳的治疗效果。尽管如此，可能仍然有少数患者胸痛症状不能完全控制，临床上期待新的治疗方法的出现。
5.器械辅助治疗
由于交感神经活性在心肌缺血中发挥重要作用，对于难治性心绞痛患者可以使用器械治疗永久或暂时地阻断交感神经。基于临床试验证据，ESC稳定性心绞痛指南中对难治性心绞痛的器械辅助治疗做出了相关建议：建议使用体外反博（IIa，B），以及经皮神经点刺激（IIb，B）、脊髓电刺激（IIb，B），而没有推荐外科血运重建以减少并发症。ACC/AHA也推荐了脊髓电刺激（IIb，B）、体外反博（IIb，B）及心肌激光血管重建术（IIa，A），但由于心肌激光血管重建术并发症较多，并未获得其它指南的推荐。
5.1心肌激光血管重建术
年Mirhoseini首先将心肌激光血管重建术应用于临床，通过激光高热能机械损伤心肌组织发生凝固型坏死或通过冷激光化学解离使组织消融建立心肌隧道，通过心肌隧道进行供血来缓解心肌缺血症状。心肌激光血运重建术根据手术方式又分为心内膜照射法和心外膜照射法。心内膜照射法是经皮穿刺在血管内将光导纤维通过心室腔内由心内膜向心外膜照射。此种方法损伤小、出血少，缺点是光纤导管定位不够准确，效果不易判断，有室壁穿孔、乳头肌损伤的报道。心外膜照射法是在开胸暴露心脏情况下，从心外膜向心内膜照射形成心肌隧道。此法优点是定位准确，不伤及冠状动脉，容易判断照射效果；缺点是需要开胸，手术创伤大，因形成的管道为透壁性，所以出血较多。由于心肌激光血管重建术的临床效果存在争论，故目前仅有ACC/AHA稳定型心绞痛指南给予了IIa，A类推荐。
5.2冠状窦减容术
冠状窦减径器基于对缺血心肌血流量的再分配，通过改变跨窦压力梯度，使冠状动脉血流在低灌注心肌再分配，从而达到缓解心肌缺血的目的，可能成为改善此类患者生活质量的新选择。COSIRA研究纳入例不适于冠脉介入治疗的难治性心绞痛患者（CCS心绞痛分级Ⅲ或Ⅳ级），随机分为治疗组与对照组（假手术）。观察治疗6个月后心绞痛CCS分级改善≥2级的患者比例。结果显示，与对照组相比，治疗组患者心绞痛症状得到了更为有效的控制，且生活质量也有显著改善。该研究结果为此技术在难治性心绞痛患者展现了良好前景。
5.3体外反搏
体外反搏装置是在病人的腿部、臀部分段包裹气囊套，于心室舒张期对包裹的气囊序贯加压，达到升高心脏舒张期的压力，增加心肌的血供，改善心肌缺血的目的。体外反搏与主动脉内球囊反博相似，但区别在于体外反博同时挤压了双下肢静脉，同时可以增加静脉回心血流量，使心输出量增加，同时是一种无创的改善难治性心绞痛的技术，常被用于心脏康复领域。
5.4脊髓电刺激治疗
Raymond报道使用脊髓电刺激技术治疗慢性顽固性心绞痛的效果，该研究提示脊髓电刺激减少相同负荷下ST段下降程度，同时心率收缩压乘积无改变，这提示脊髓电刺激可以改善同等负荷下的心肌缺血程度，这提示心肌氧供应与氧消耗平衡得到了一定改善。在正电子发射断层扫描研究中，长期接受脊髓电刺激的患者心肌血液流变学发生有利于改善缺血部位供血的重新分布。临床研究提示脊髓电刺激的治疗效果表现为活动能力的增加以及心绞痛发生时间的延迟，但最终心绞痛仍然会发生，心绞痛的发生仍然是患者最终停止活动的原因，神经电刺激并不能掩盖急性心肌梗塞所产生的疼痛，是安全有效的措施。因此受到指南推荐，作为难治性心绞痛的潜在治疗方案。
6.中医辩证施治
本病中医属胸痹心痛病范畴，病机特点为本虚标实，虚实夹杂，发作期以标实为主，缓解期以本虚为主，其治疗应补其不足，泄其有余。本虚宜补，权衡心之气血阴阳之不足，有无兼见肝、脾、肾脏之亏虚，调阴阳补气血，调肝脏之偏衰，尤应补心气、温心阳；标实当泻，针对气滞、血淤、寒凝、痰浊而理气、活血、温通、化痰，尤重活血通络、理气化痰。补虚与祛邪的目的都在于使心脉气血流通，通则不痛。故在难治性心绞痛的治疗中，结合中医辨证施治，可以帮助改善症状，提高患者生活质量。
7.难治性心绞痛的预后
由于难治性心绞痛人群的不同质性，既往研究对其预后的报道差异较大。Clevelandclinic报道的冠脉造影患者中11.8％（59例）存在心肌缺血证据但未能行血运重建，1年内死亡率高达17％。但近期OPTIMIST试验包括1例难治性心绞痛患者的远期死亡率仅4％，与稳定性冠心病患者生存率相似，远低于既往报道，故此类患者的治疗应该聚焦在症状的缓解及生活质量的改善。
总之，难治性心绞痛是冠心病治疗领域的难题，直接影响患者的生活质量，故期待新的治疗方法出现。
作者：刘文娴单位：首都医科医院来源医学网
北京治疗白癜风哪个医院专业白癜风如何治疗比较好
联系电话：