羟氯喹目前作为系统性红斑狼疮患者的基础用药，其价值也被人们更清晰的认识。下面将从作用机制、目标人群、副作用等方面为您一一解答。
一、抗疟药的作用机制
1．阻断抗原递呈：氯喹、羟氯喹是碱性基质，在溶酶体中的浓度是培养基的倍，可使溶酶体的pH从4上升到6。碱性环境可抑制抗原蛋白的消化及抗原肽一MHCⅡ类分子复合物的形成，减少CD4T细胞活化，下调针对自身抗原肽的免疫反应。最近对羟氯喹的体外研究显示，羟氯喹能以剂量依赖方式阻断与T细胞受体相交联的钙依赖信号途径，从而阻断T细胞的激活。实验证实，氯喹还可增强CD8+T细胞对可溶性抗原的反应。在注射乙肝疫苗1d前用mg的氯喹可增加CD8+T细胞对疫苗的反应。这是由于氯喹干扰了可溶性抗原在溶酶体的降解，增加了抗原与MHCI的结合并呈递给CD8+T细胞。
2．抑制促炎症细胞因子：氯喹及羟氯喹都可抑制SLE促炎症细胞因子产生，包括TNF-α、IFN-γ、IL-2和IL-4，但主要抑制单核细胞及巨噬细胞释放IL-1和IL-6。细胞因子的遗传多态性也影响抗疟药治疗效果，抗疟药只显著降低TNFα高表达或IL一10低表达的SLE患者TNF-α水平，可能与抗疟药影响TNF-α及IL一10启动子的基因多态性有关。Wozniacka等报道羟氯喹治疗3个月，接受紫外线照射后皮肤的IL—1B、IL-6、TNF-αmRNA的表达水平变化明显降低。
3．抗感染：接受抗疟药治疗的SLE患者感染率低16倍。硫酸奎宁干扰成团肠杆菌、金黄色葡萄球菌入侵宿主细胞且呈剂量依赖性，对铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌的作用不大。氯喹及羟氯喹可抑制埃希菌、金黄色葡萄球菌、分枝杆菌、伤寒沙门菌、包柔螺旋体、真菌，还可以抵抗HIV、SARS冠状病毒等。这是由于碱性的溶酶体可杀死胞内的细菌及真菌，干扰病毒入侵，糖基化蛋白阻断病毒扩散。
4．抑制TLR介导的免疫活化：抗疟药具有抑制TLR的作用。氯喹可以通过抑制TLR9抑制免疫复合物刺激B细胞产生RF因子。氯喹可以抑制DNA相关抗原通过TLR9刺激树突状细胞产生细胞因子。抗疟药抑制SLE的患者DNA、RNA与相关抗原通过TLR9激活自身反应性B细胞。
5．抑制血管生成：新生血管在SLE的发病机制中起着重要作用，抑制血管生成可以减轻红斑，降低光敏度，减少毛细血管扩张。氯喹抑制内皮细胞血管生长因子的表达，从而抑制血管的新生。用氯喹治疗3个月后，患者表皮内中等大小CD34+的血管的数量和血管面积均明显减少。
6．抗血栓：羟氯喹治疗抗磷脂综合征小鼠，血栓面积明显缩小，血栓持续时间缩短。SLE患者用羟氯喹治疗2年，血栓事件的发生率下降68％，动脉血栓下降66％，静脉血栓下降74％。这与抗疟药具有抗血小板的聚集黏附、抑制抗磷脂抗体、β2糖蛋白1复合物与磷脂双分子层结合有关。
7．降脂：氯喹及羟氯喹具有降低总胆固醇、低密度脂蛋白、增加高密度脂蛋白的作用。这与氯喹及羟氯喹抑制内源性胆固醇酯的水解、增加低密度脂蛋白受体有关。
8．光保护：皮肤内抗疟药的浓度越高，对紫外线(UV)辐射吸收越多。抗疟药参与黑色素的代谢，抑制皮肤受UV照射后所出现的DNA变性、胸腺嘧啶二聚体及抗DNA抗体的形成。氯喹治疗的狼疮患者引起最小红斑剂量(minimalerythemaldose，MED)的UV剂量明显上升，2～3倍MED的UV引起SLE红斑的持续时间下降明显。氯喹还能调节UV引起的原癌基c-jun的活化，保护UV引起的皮肤损害。低浓度HCQ与黑色素结合能协同增强黑色素对细胞内ROS的清除，抑制UVA诱导的皮肤细胞凋亡。所以可将氯喹和羟氯喹称为SLE的避光剂。
9．降糖：羟氯喹可以降低2型糖尿病患者的血糖。一项20年的调查显示羟氯喹可以使类风湿关节炎患者糖尿病的患病率降低38％，且有剂量依赖性，治疗4年以上的患者糖尿病患病率就降低。氯喹可以抑制胞内胰岛素受体的降解、分离，增加胰岛素受体的半衰期，加强胰岛素的信号转导。
10．抗骨质疏松：用羟氯喹治疗的SLE患者血中具有较高水平的25(OH)D，较少出现维生素D的缺乏。这是由于羟氯喹可以抑制25(OH)D羟基化，从而使许多维生素D的活化形式水平降低。抗疟药可以抗脂质的氧化，而氧化的低密度脂蛋白促进成骨细胞的凋亡。因此，抗疟药具有抗骨质疏松的作用。
11．抗炎：抗疟药是前列腺素的拮抗剂，这主要是抗疟药可以抑制磷脂酶A2。研究显示，治疗剂量下的抗疟药物还能抑制磷脂酶A1，影响磷脂分解代谢为花生四烯酸，而后者是多种炎症介质的前体。
12．其他作用：(1)大剂量的羟氯喹增加SLE大动脉的弹性，降低全身血管阻力，从而可以降低心血管事件的发生。(2)羟氯喹减少泪液中B细胞刺激凶子，改善干燥综合征的眼干现象。
二、抗疟药在SLE中的应用
抗疟药被证实对全身型和皮肤型狼疮有效。Dubois等报道羟氯喹可以改善90％~95％的SLE患者病情，而SLE患者的自然缓解率只有10％。抗疟药对70％～90％的皮肤型狼疮和90％的盘状狼疮有效。Dubois等用奎那克林治疗的34例狼疮患者，9例可以完全停用激素，用氯喹治疗的28例患者有7例可以完全停用激素。Rothfied等发现27例口服抗疟药出现视网膜病变而停药的SLE患者，停药后10例患者病情加重，泼尼松的维持剂量较停用抗疟药前增加。他们还发现羟氯喹对3例SLE高球蛋白紫癜有治疗效果。加拿大羟氯喹研究组报道羟氯喹停用后6个月SLE疾病爆发率增加了2.5倍，接受安慰剂冶疗的重型SLE患者恶化率是接受羟氯喹治疗患者的6.1倍。Fessler对例SLE患者的调查发现，56％的SLE接受羟氯喹治疗，其SLAM和SDI评分显著低于未用羟氯喹治疗患者。SLE患者血液羟氯喹浓度低是疾病恶化的标志，并可以预测疾病的恶化。
在早期使用抗疟药治疗的SLE患者发展成狼疮。肾炎少，并发肾炎的比例以及肌酐水平升高的比例显著低于未在早期应用抗疟药的SLE患者。在狼疮肾炎患者的后续治疗中使用抗疟药组，高肌酐(4mg／d1)及尿毒症的发生率明显降低。另一项例SLE患者的调查也证实羟氯喹可以延缓SLE肾损害。其中使用羟氯喹组5年和l0年出现肾脏损害的比例为20％和38％，出现肾小球肾炎Ⅳ期的比例为65％和30％，而未使用羟氯喹组出现肾脏损害的比例则47％和70％，出现小球肾炎Ⅳ期的比例为85％和43％。
三、协同和拮抗作用
吸烟降低抗疟药的吸收率，增加血浆清除率，诱导P-酶系激活。一项36例SLE患者包括28例吸烟者和8例不吸烟者的研究显示吸烟组的临床评分明显高于不吸烟组。用抗疟药治疗后吸烟组临床评分的降低幅度明显低于不吸烟组。用抗疟药治疗3个月后不吸烟组88％的患者皮损消失而吸烟组只有57％的患者皮损消失。质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、泮托拉唑可能影响抗疟药的作用。PPI抑制溶酶体表面H+/K+ATP酶，使溶酶体的pH值上升。由于氯喹、羟氯喹也在酸性环境中积聚，与PPI的竞争，或是升高的pH将抑制氯喹及羟氯喹的积聚，因此减弱他们的免疫调节作用。另外，氯喹的积聚是ATP酶驱动的，而PPI抑制这种酶。
四、抗疟药与妊娠
在羟氯喹的说明书中规定孕妇及哺乳期妇女禁用。但近年来，氯喹及羟氯喹已被广泛用来治疗妊娠SLE患者，没有引起严重的不良反应。Nathalie等对例使用HCQ的妊娠结缔组织病患者调查发现活产率是88％，70例对照组的活产率是84％，两组妊娠结果没有显著差异。两组新生婴儿的心电图PR及QT间期也没有显著差异。在平均26个月的随访观察中没有婴儿出现听力、视力、身高、智力的异常。一项例怀孕SLE患者的调查显示：没有接受HCQ治疗、持续接受治疗及前3个月中断治疗的孕妇，流产、死产、畸胎的发生率没有统计学差异。然而，停用HCQ的患者狼疮活动度明显比另两者高，疾病爆发率也增加，蛋白尿及血栓等严重并发症发生率没有明显增加，应用HCQ治疗的孕妇还可以减少激素用量。
五、不良反应
视网膜病变是氯喹及羟氯喹主要的不良反应。控制每目的用药剂量可以避免不良反应的发生。氯喹的最大剂量是标准体重3．5～4mg／kg，羟氯喹是6～6．5mg／kg。将剂量控制在最大剂量以内，即使治疗多年的患者也无需担心视网膜病变。如果基于病情需要，在短期内应用大剂量抗疟药也不会引起不良反应。最近对例应用HCQ的类风湿关节炎及SLE患者的调查显示发生视网膜病变的患者仅占0.65％。用药超过7年(或总剂量超过g)的患者发生视网膜病变的概率是用药7年内患者的5倍，这与患者的年龄、体重以及每日剂量无关。羟氯喹及氯喹治疗的患者还偶尔会出现心律失常，如束支传导阻滞以及完全或不完全性房室传导阻滞。但Costedoat—Chalu—meau等调查了85例长期服用羟氯喹或氯喹的结缔组织病患者，发现2例不完全有束支传导阻滞，1例左束支传导阻滞，未出现房室传导阻滞者，心律失常的发病率与正常人群相似，且平均PR、QTc、心律与正常人群也无明显差异。抗疟药导致其他少见不良反应还有胃肠道恶心呕吐、腹泻、痉挛、肝功能异常、皮疹、色素沉着、脱发、白发、瘙痒、头痛、眩晕、失眠、抽搐、精神症状、耳聋、周围神经病变、肌病、重症肌无力、心肌病、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血(G6PD缺乏者)。
六、氯喹与羟氯喹的区别
氯喹具有起效较快的优点，一般用药4周左右即可见效；而羟氯喹相对缓慢，用药6周才开始见效，3～6个月才可见明疗效。氯喹的推荐剂量是mg／d(对于疾病活动性较高，需要迅速控制病情者可在第1个月mg／d，分2次口服)，在达到疗效后(一般2～4个月)逐渐减至mg，每周2次。羟氯喹每日5mg／kg，最多不超过6.5mg／kg,常推荐mg／d，我们主张mg／d，6个月后改为mg，每周2次。抗疟药的疗程应个体化，一般主张2年左右。按目前推荐的剂量，近十几年来，氯喹引起视网膜损害仍时有报道，而羟氯喹的视网膜损害则罕见，所以美国食品与药物管理局要求服氯喹者每3个月做1次眼科检查，服羟氯喹者每6个月1次；英国国家卫生部则要求服氯喹者每6个月做1次眼科检查，而不再要求服用羟氯喹者定期作眼科检查。
摘自：赵小娟,汪国生.抗疟药在系统性红斑狼疮中的作用进展.中华临床医师杂志.年第6卷第7期
（文中图片转自网络）
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