作者：董瑞华，李丹丹，梁宇光，田芳，张楠，刘泽源，曲恒燕
(军医院临床药理学研究室，北京)
来源：中国临床药理学杂志第34卷第8期年4月(总第期)
摘要:目的探讨分析I期临床试验过程中，受试者筛选失败的原因。方法分析参与1项心血管类药物临床试验的例健康成年受试者筛选过程，对筛选失败的原因进行归纳总结，并探讨可能的影响因素。结果与受试者筛选失败可能有关的因素包括依从性、体格检查、实验室检查和特殊检查等，其中主要原因是实验室检查不合格，占接受该项检查受试者数量的39.76%;其次是动态心电图检查不合格，占接受该项检查受试者的28.89%;心脏超声和依从性因素也各自占接受相关检查的10.0%和10.38%。结论可以从制定适合的实验室正常值范围和深度知情两个方面提高受试者的筛选成功率。
关键词:I期临床试验;受试者筛选;实验室检查;特殊检查
I期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学特征，为后续制定给药方案提供依据。I期临床试验中的受试对象，除了部分毒性大的药物需要在患者体内进行外，多为健康受试者;但在研究具体实施时，健康标准的设置直接影响到受试者的招募及入组，也关系到项目能否得出科学的结论。结合本中心开展的一项治疗充血性心力衰竭的I类新药临床试验，作者分析了实施过程中受试者筛选情况，并对筛选失败原因进行了归纳，为今后此类试验受试者的筛选提供参考。
资料与方法
1资料来源
收集年4月至年9月军医院临床药理学研究室某项药物临床试验中进行筛选的受试者。
2试验方法
2.1健康受试者的纳入与排除标准
入选标准①年龄18~45岁;②中国健康公民;③体重指数在正常范围(19≤BMI≤24);④研究前临床实验室评估都正常，或如果不正常但认为无临床意义;⑤生命体征、体格检查、超声心动图正常、动态心电图正常或异常无临床意义;⑥育龄期妇女在试验期间必须愿意使用医学上可接受的避孕方法;⑦能够与研究者进行良好沟通，并自愿签署知情同意书;⑧愿意并能够在各个研究期的整段时间内待在研究单位。
排除标准①有临床上有意义的疾病或病史;②筛查访视时体格检查、医疗史、ECG、生命体征或临床实验室结果方面具有临床上有意义的异常结果;在筛查访视以前的6个月内献血超过mL;③在本研究的筛查访视前3个月内参与了其他的药物试验;④有心脏病史者;⑤试验后近3个月计划或配偶计划生育者;在过去的30天内参加了其他干预性研究者;⑥有支气管哮喘或血卟啉症的病史者;⑦HbsAg、抗HCV、抗HIV、梅毒抗体阳性者;⑧以研究者的观点，不适于作为该研究的候选人的受试者。
2.2筛选计划及筛选过程
筛选计划按照试验方案要求，本次试验计划纳入32名健康受试者。试验分3个组，在每一组受试者完成试验后方可开始下一组试验。通过网络、张贴广告和联系招募公司的方式招募受试者。
筛选过程候选受试者均有3天的考虑与选择时间，所有签署知情同意书的受试者均自述健康，无任何其他不适症状及体征。受试者在签署知情同意书后，由研究医生进行一般情况的询问、内外科查体、心电图检查。合格后再进入临床实验室检查的环节。满足要求后，再进行心脏超声检查;全部符合后再进行动态心电图检查，完全合格后方可进入本次临床试验。
结果
本研究共招募了名健康受试者进行筛选，其中男性45人，平均年龄(27.77±4.03)岁，2名满族，其余均为汉族;女性61人，平均年龄(27.74±5.82)岁，苗族、满族、壮族和蒙古族各1名，其余均为汉族。共有16名男性和16名女性入组本试验，筛选成功率为30.19%;平均年龄(29.00±5.81)岁。蒙古族女性1名，满族男性1名，其余均为汉族。名受试者健康筛选处置概况如下:首先对名受试者进行了病史，依从性和体格检查，其中符合标准的83例，不符合的23例，剔除原因如下:个人原因，自行退出11例约占10.38%;体重过低7例约占6.6%;心电图异常3例约占2.83%;血压过高2例约占1.89%。接下来我们对符合标准的83例进行了实验室检查，无异常50例约占60.47%，单向参数异常28例约占33.73%，复查2例，其余26例未进行复查，单项目异常4例约占4.82%，多项目异常1例约占1.20%。对于实验室检查无异常的50例进行了特殊检查，超声心电图异常的5例约占10.0%，无异常的45例约占90%，对这90%又进行了一次特殊检查，完全正常的32例约占71.11%，动态心电图异常的13例约占28.89%。
1依从性
本次研究实践中表现出的依从性差是招募不够成功的一个重要方面。在例受试者中共有11例受试者因为个人原因，选择自行退出，占比达到10.38%。
2体格检查
共有7例受试者(6.60%)因体重过低，而致筛选失败。尽管在领取知情同意书时，研究者已经详细介绍了受试对象的要求，仍有部分女性受试者在筛选前未能很好的评估自己的体重，导致筛选失败。还有2例血压过高，经过休息后，血压仍未恢复正常，因此剔除本试验。3例受试者的心电图表现分别为窦性心动过缓、ST-T段改变和Q-T间期延长，不符合入排标准，予以排除。
3实验室检查
本研究中包括血常规、血生化、尿常规、B型钠酸肽、血清学检查和药物滥用检查。此项原因所致的失败比为接受该项检查数量的39.76%，实验室检查异常项目的分布见表1。
4特殊检查
本研究为心血管类药物的研究，因此，针对药物特性，设置了心脏超声和动态心电图的检查。共有5例受试者因为超声心动图检查异常被剔除，占接受该项检查受试者数量的10.0%，原因主要为二尖瓣少量返流，有4例，剩余1例表现为二尖瓣和三尖瓣少量返流。共有13例受试者因为动态心电图检查的异常被剔除，占接受该项检查受试者数量的28.89%，原因包括5例成对房早，2例室性早搏，2例不完全性右束支传导阻滞，2例T波改变，1例多源性早搏、成对房早，1例Ⅱ度I型房室传导阻滞。
讨论
新药I期临床试验要求选择健康受试者，本研究总结了筛选过程中出现的问题，并对筛选失败原因进行了归纳。受试者筛选时选择自愿退出和体重过低的受试者共占16.98%，可能与在领取知情同意书时并未能清楚理解试验过程和要求有关。体格检查中心电图异常和血压过高两个原因共剔除5例受试者，占比4.72%。可能是因为参加临床试验导致受试者紧张所致;也可能是其自身已有此类症状，前期未能及时发现。实验室检查异常所致筛选失败的共有33例受试者(占总受试者31.13%)。对所有实验室异常结果的分析发现，造成此类异常的原因可能有受试者本身，溶血因素，或者实验室正常值的局限性所致，例如血红蛋白是跟海拔高度、性别等因素有很强的关系。但现在全国在内的健康人正常值范围都是一致的，可能会导致很容易超出正常范围。特殊检查异常在本次筛选失败中占比较大，动态心电图异常原因主要是成对房早，室性早搏，不完全性右束支传导阻滞，还有T波改变等原因，与其他研究者进行的试验结果具有一致性。检查结果说明了国人心脏功能性异常还是比例较大，人群中动态心电图异常所致的危险性还未见详细的报道，但需要提醒健康国人应更早的北京中科白瘕风北京最有效白癜风的治疗方法
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