作者：梁庆丰刘含若郭燕崔蕊李彬王宁利LABBEAntoine
来源：中华眼科杂志,,51(12):-.
摘要
目的
评价睑板腺热脉动系统治疗睑板腺功能障碍（MGD）的临床效果及安全性。
方法
回顾性系列病例研究。本研究对48例（96只眼）MGD患者进行12min的睑板腺热脉动系统治疗，在治疗前、治疗后4周及12周进行包括主观症状、泪膜稳定性、脂质层厚度（LLT）、睑板腺缺失情况等方面的临床评估，不同时间点有效性评估参数的变化采用独立样本t检验进行分析。
结果
48例MGD患者进行睑板腺热脉动系统治疗后随访12周，患者主观症状明显缓解，眼表疾病评分指数（OSDI）由治疗前（45.36±19.34）分降至4周后的（23.82±11.94）分及12周的（25.66±14.12）分，差异有统计学意义（t=2.,1.；P=0.,0.）。睑板腺开口数量由治疗前（2.91±1.13）个增加至治疗后4周的（6.27±2.37）个（t=3.，P0.）及12周的（5.15±2.08）个（t=2.，P=0.）；睑板腺分泌物性状由治疗前（6.18±2.48）分增至4周后的（13.55±3.46）分（t=2.，P=0.）及12周后的（12.67±3.41）分（t=2.，P=0.）。患者LLT较治疗前（42.13±9.67）nm明显增加，分别为治疗后4周的（59.02±16.39）nm（t=2.，P=0.）及12周的（54.65±12.52）nm（t=2.，P=0.），差异有统计学意义。不完全瞬目比率也由治疗前的0.37±0.30降至4周后的0.15±0.14（t=3.，P=0.）及12周后的0.12±0.13（t=1.，P=0.）。BUT在经过睑板腺热脉动系统的治疗后得到明显缓解，由治疗前的（4.73±2.34）s增至4周后的（9.32±2.18）s（t=3.，P0.）及12周后的9.91±3.01s（t=3.，P0.），差异有统计学意义。治疗1d后进行安全性评估，与基线相比：最佳矫正视力、角膜染色及眼压无明显变化（P=0.，0.，0.）。
结论
12周的临床观察表明，睑板腺热脉动系统是一种有效且安全的MGD治疗方法。
睑板腺功能障碍（meibomianglanddysfunction,MGD）是一种由睑板腺终末导管阻塞和（或）睑板腺分泌物异常所致的泪膜稳定性下降、眼部不适等一系列症状的眼表疾病[1]。MGD的发病与年龄及种族相关，60岁以上的亚裔人群中，发病率为46.2%～69.3%[2,3,4]。对该病的诊断、治疗是目前我国眼科领域的研究重点及难点。眼睑热敷、睑缘清洗、睑板腺按摩及局部药物使用是治疗MGD的常用方法，但多数患者治疗效果欠佳[5,6,7]。睑板腺热脉动系统是近年来出现的用于治疗MGD的一种方法，其原理是利用眼杯和眼睑加热器之间产生的脉冲式压力，间歇地作用于眼睑的睑板腺，同时利用眼睑加热器特殊供热系统从睑结膜面热敷睑板腺，共同完成睑板腺的治疗。本研究观察48例MGD患者在使用睑板腺热脉冲系统治疗前后主观症状、泪膜稳定性、脂质层厚度（lipidlayerthickness，LLT）、睑板腺缺失等方面改变情况，报道如下。
资料和方法
一、对象
采用回顾性系列病例研究方法对年10月至年4月在北京同仁眼科中心确诊为MGD的48例患者（96只眼）进行研究。男性18例（36只眼，37.5%），女性30例（60只眼，62.5%）；年龄23~58岁，平均（37.63±11.29）岁；随访时间12周。本研究经首都医科医院伦理委员会审查批准，在遵循赫尔辛基宣言的前提下，详细向患者及其家属描述诊治过程，得到患者家属同意并签署知情同意书后进行临床研究。
二、入选与排除标准
入选须同时具备如下3条标准：（1）年龄≥18岁，同意参加研究并签署知情同意书；（2）眼部有干燥感、疲劳感、不适感等主观症状持续3个月，且眼表疾病问卷评分（ocularsurfacediseaseindex,OSDI）≥13分；（3）裂隙灯检查法发现下睑缘中央15个睑板腺腺体分泌物评分≤12分（具体方法见下文）。
排除标准（符合其一即排除）：（1）年龄18岁。（2）眼睑、皮肤炎症反应，如前部睑缘炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、酒渣鼻等。（3）眼睑、结膜瘢痕性病变，如沙眼、类天疱疮、化学伤、热烧伤、放射损伤等。（4)3个月内任一眼进行过眼部手术，包括内眼、眼整形、角膜或屈光手术，或进行过泪点栓植入术等。
三、治疗方法
1．睑板腺热脉动系统：
睑板腺热脉动系统（美国TearScience公司）包括两大部分：即一次性热脉动激活头和温度压力控制系统。其中，一次性热脉动激活头由眼睑加热器和眼杯两个重要组件构成。眼睑加热器形如大的巩膜镜片，直径24mm，可以贴附在巩膜上，但角膜与加热器之间存在空隙保留空气，加之其凹面由绝缘材料包被，可有效防止热量传导到角膜和眼表组织；其凸面嵌入了精密的产热元件和多个温度传感器。眼睑加热器可以在12min内通过睑板腺内表面一次性加热上下眼睑的所有睑板腺组织。眼睑加热器的眼杯包含一个可膨胀的空气囊状物，当眼睑加热器内置于眼球表面时，眼杯就固定在眼睑皮肤表面，向睑板腺开口方向挤压睑板腺，使其在加热睑板腺的同时，促进睑板腺的分泌（图1）。温度压力控制系统是控制热脉动激活头温度和压力模式的重要部件，它可根据患者的病情个性化调整温度及压力模式，本研究选择仪器本身提供的常规治疗参数，即脉冲式压力范围0~41kPa，温度始终保持于42.5℃。
图1
睑板腺热脉动系统一次性脉冲激活头（A）及治疗状态（B）示意
2．操作方法：
符合入选标准的MGD患者签署知情同意书后接受睑板腺热脉动系统的治疗。治疗前1d停带角膜接触镜，前2h停用任何滴眼液及眼部化妆品。治疗开始前患者眼表麻醉2次，间隔10mins，开启电源，同时将一次性热脉动激活头与温度压力控制系统连接，此时温度压力控制系统将进行自我检测，并确保热脉动激活头工作正常；若自检失败，则需更换一组新的激活头并继续操作。将一次性热脉冲激活头放入患者的上下结膜囊中，使眼睑加热器贴于眼睑结膜面而眼杯则置于眼睑皮肤面上，并确认上下眼睑，尤其是睑缘已被包含于眼睑加热器与眼杯之间。检查受试者双眼呈闭合状态，且其舒适度状态良好，按下温度压力控制系统的"启动"按钮。设备在1min内自动检测患者的体温，一旦体温被检测到，仪器将显示总治疗时间为12mins，治疗随即开始。整个过程中密切观察患者的舒适度及一次性热脉冲激活头的位置，如果受试者在任何时候感到不适，可以通过按下"暂停"钮随时停止程序，调整后继续治疗，直到总的治疗时间结束。
3．注意事项：
受试者在使用睑板腺热脉冲系统设备治疗前，先用高尔夫球杆样显微刮刀对患者睑缘进行清洁。受试者在研究期间，不允许接受其他干眼症或睑板腺功能障碍的治疗。
四、有效性观察指标及随诊安排
所有入选患者在治疗前及随访中均需进行如下指标检查，为不影响检查结果，按照先无创、后有创的顺序进行，观察指标及检查顺序如下：（1）症状问卷（OSDI问卷）；（2)LLT及不完全瞬目比率；（3）睑板腺红外线照相；（4）眼表荧光素染色；（5)BUT；（6）基础泪液分泌试验（SchirmerⅠ）；（7）睑板腺开口评估。
1．症状问卷（OSDI问卷）：
本研究采用国际干眼工作小组（DEWS）年制定国际通用OSDI问卷[8]，该问卷可以评估眼表疾病的症状严重程度、MGD性干眼发生的相关环境因素等，OSDI评分标准如下：0~12（无症状），13~32（轻、中度症状），33~（严重症状）。
2．LLT测量：
使用LipiView眼表面干涉仪（美国TearScience公司）测量LLT，并记录患者不完全瞬目的情况。详细的方法在Korb等[9]的研究中有描述，要点简述如下：患者采用坐位，下颌、额头贴好机器横杆，双眼外眦部对齐刻度线，注视光源，检查过程需要约20s，过程中会有光源闪烁，嘱患者正常瞬目。调整焦点平面，以下睑睫毛倒影清晰为准（如无下睑睫毛，则以泪膜影像清晰为主），获得泪膜的光干涉图像，并根据图像颜色自动得出LLT数值，用光干涉色彩单位（interferometriccolorunits,ICU）表示，1ICU代表LLT大约1nm；LLT≤60nm,MGD发生的可能性为90%。该设备可记录整个检测过程中患者的瞬目情况，分析不完全瞬目的频度（图2）。
图2
LipiView眼表面干涉仪分析脂质层厚度A示泪膜光干涉图像显示脂质层；B示脂质层厚度用光干涉色彩单位表示（图像左侧为标尺）；C示结果分析界面，显示泪膜脂质层厚度及不完全瞬目比率等参数
3．睑板腺红外线照相：
使用裂隙灯显微镜照相系统（日本TOPCON公司）中睑板腺照相模块观察睑板腺腺体的形态，放大倍率为10倍，双眼上下眼睑分别观察，图像分辨率为像素×像素，采用ImageJ软件半自动分析睑板腺区总面积及睑板腺缺失面积，由此计算睑板腺缺失率，即睑板腺缺失面积占睑板腺区总面积的百分比（图3）。
图3
ImageJ软件测算睑板腺缺失面积示意（a示睑板腺腺体末端近睑缘处，b示睑结膜面腺体颞侧边界，c为下界近穹窿处腺体终止处，d为鼻侧边界近泪小点垂直线，e为睑板腺体缺失区域）A示测算睑板腺区总面积，B示测算睑板腺缺失面积
4．眼表荧光素染色：
将湿润的荧光素试纸条轻轻放置于被检查者下穹窿后取出，10s内用裂隙灯钴蓝光观察角结膜染色情况，按照Oxfordscale标准[10]，由轻到重（0~5分／每个区域）进行评分，暴露区域包括3部分：球结膜（鼻侧、颞侧）及角膜，共计0~15分。
5．BUT：
湿润的荧光素纸条轻轻接触被检者下睑结膜，用裂隙灯钴蓝色滤光片观察。10~30s内检查患者BUT，测量2次，记录取其平均值。BUT10s为BUT缩短，BUT10s为正常。
6．基础泪液分泌试验（SchirmerⅠ）：
患者取坐位，泪液滤纸条置于下睑结膜囊中外1/3交界处，被检查者轻闭双眼，安静环境下等待5min，取出滤纸条读取结果。10mm为低分泌，5mm为干眼。
7．睑板腺开口及分泌物评估：
该检测是在裂隙灯下进行，检查前使用酒精棉片消毒睑板腺评估器（美国TearScience公司），并用干净小棉签轻轻擦拭患者眼睑睑缘。将睑板腺评估器探头以恒定压力（约20kPa）作用于睑板腺体，施压位置为睑缘下1~2mm（靠近睫毛根部处），方向为垂直于皮肤面（图4），此时会发现睑缘向外部分翻出，可更明晰地看到睑板腺开口。MGE检测应注意压力不宜过大，轻压使睑板腺体收缩即可，勿压到底（最大的收缩范围）。每次MGE检测的宽度为5个睑板腺开口，平压停留时间为10~15s，记录3个位置（鼻侧、中间、颞侧）、15个腺体开口的数量并评估每个腺体开口处的油脂分泌性状。油脂类型评分标准[11]：液态清亮油脂（3分），黏稠白色或淡黄色油脂（2分），浓缩的牙膏状油脂（1分）。记录分泌不同状态油脂的下睑睑板腺开口数量并记算这15个腺体分泌物的总得分（meibomianglandyieldingsecretionscore，MGYSS）（如15个腺体中，5个阻塞，3个清亮液态，6个白色油脂，1个牙膏状油脂，则得分为5×0+3×3+6×2+1×1=22）。
图4
睑板腺评估器评估下眼睑睑板腺的位置示意
入选患者完成上述基线检查后进行睑板腺热脉动系统的治疗，在治疗后第1天进行安全性评估，包括最佳矫正视力（logMAR视力表）、眼压及角膜荧光素染色；在第4周及12周后进行疗效评估，评估参数与基线检查的内容相同。
五、统计学分析方法
采用SPSS11.5软件进行数据分析。MGD患者治疗前后有效性评估参数变化采用独立样本t检验的方法进行统计学分析，所有统计值以P0.05作为有统计学意义。
结果
一、疗效评估
本研究48例患者均进行完整的治疗后随访，随访的参数包括：OSDI问卷评分、泪膜LLT、不完全瞬目比率、睑板腺缺失率、眼表荧光素染色评分、BUT、基础泪液分泌、睑板腺开口数量及分泌物评分，患者治疗前基线数据及治疗后4及12周随访数据见表1。
表1
48例（96只眼）睑板腺功能障碍患者睑板腺热脉动系统治疗前后不同时间各项临床指标的比较（±s）经过4周的睑板腺热脉冲系统治疗，患者的主观症状明显缓解（OSDI评分下降），患者症状的缓解可持续到治疗后的12周，尽管较4周后数据略上升，但与治疗前相比，差异仍有统计学意义（P0.05）。同时，睑板腺热脉冲系统治疗后睑板腺开口的数量获得明显改善，由治疗前平均开口数量2.9个，增加至4周后的6.2个及12周后的5.1个，差异有统计学意义（P0.05）。睑板腺开口分泌物综合评分在治疗后4周、12周均有明显改善（P值分别为0.及0.）。但患者睑板腺缺失率在治疗后4周、12周未见明显改变（P=0.,0.）（表1）。
经过睑板腺热脉冲系统治疗后4周、12周，患者LLT较治疗前（42.13±9.67）nm明显增加，分别为（59.02±16.39）及（54.65±12.52）nm，差异有显著性意义（P=0.,0.，表1）；不完全瞬目的频率也由治疗前的0.37降至4周后的0.15（P=0.），以及12周后的0.12（P=0.）。BUT在经过睑板腺热脉冲系统的治疗后得到明显缓解，差异有统计学意义（P0.）（表1）。尽管患者的基础泪液分泌及眼表荧光素染色评分在治疗后4周有所改善（P=0.，0.），但12周后与治疗前相比无统计学意义（P=0.,0.）。
MGD患者的LLT进行频数表分析，发现其分布趋势符合正态分布，治疗前患者LLT以30～50nm为主（82.7%），经过睑板腺热脉动系统治疗后，该组患者的LLT仍呈现正态分布，但趋势线向右平移（即LLT增加的方向），LLT以50~60nm分布为主（占80.5%）（图5）。
图5
48例（96只眼）睑板腺功能障碍患者采用睑板腺热脉动系统治疗前及治疗后4周泪膜脂质层厚度（LLT）的分布频数
二、安全性评估
本研究中应用热度脉动系统治疗的MGD患者，未发现任何与设备相关的不良事件出现。无终止治疗或观察期间拒绝接受检查的患者。治疗1d后进行安全性访视，未见患者有不适主诉（如眼部疼痛、流泪等刺激症状），最佳矫正视力、角膜染色及眼压变化情况见表2，上述3项安全性指标与基准线相比，差异无统计学意义。
表2
48例（96只眼）睑板腺功能障碍患者睑板腺热脉动系统治疗后安全性指标评估结果讨论
睑板腺功能障碍是临床上较为常见的一种眼科疾病，文献报道，在所有眼科就诊患者中，MGD占38.9%～49.0%[12,13,14]；随年龄的增长，患病率呈上升趋势。MGD是以睑板腺脂质分泌物黏稠和滞留导致腺体堵塞为主要特征的眼睑疾病，属于后睑缘炎的一种。一旦睑缘和腺体导管内的上皮细胞出现角质化，将引起睑板腺腺孔堵塞，继而发生腺管内液体流通不畅，腺体正常的生理功能受到影响，长期的阻塞可致腺体萎缩。MGD的主要临床体征包括[15]：睑缘变圆、增厚和（或）形状不规则；近睑缘处的眼睑皮肤血管改变以及出现毛细血管扩张；腺孔肿胀、突起，堵塞及狭窄；腺体分泌脂质减少，以及分泌物在质量、透明度和黏度等方面发生变化。
睑板腺是位于眼睑内表面、结膜下的一种特殊的皮脂腺，主要功能为分泌脂类物质（油脂或睑脂）于眼表。每次瞬目，睑板腺所分泌的脂类物质就会从睑板腺开口释放出来，沿睑缘分泌至角膜和结膜表面，形成泪膜的脂质层，以稳定泪膜结构并减少水液层中液体的蒸发。健康的眼表，离不开睑板腺分泌的透亮液态油脂，该液态油脂具有接近体温（37℃）的较低熔点范围（32~40℃）。而MGD患者由其阻塞的腺体产生的分泌物比来自正常未阻塞腺体的分泌物的熔点明显偏高[16]。因此，对于阻塞性MGD的治疗需要使用物理方法对眼睑进行加热，以利于阻塞腺体的扩张以及睑板腺口的开放，促进脂质排出。
既往MGD的治疗方式包括：眼睑热敷（使用潮湿的热气、化学方法加热或红外线热源等方法）、睑缘清洗以及手工睑板腺挤压按摩等。已有研究表明：在家庭中进行眼睑热敷，若热敷物加热至40℃±2℃，应用15min后，MGD患者LLT明显增加[17]；另一项研究显示，45℃±0.5℃的热敷物，应用1min后其温度平均下降1.8℃±0.2℃，应用2min后温度平均下降2.3℃±0.2℃，为达到40℃的眼睑热敷温度，热敷物必须加热至45℃，紧密接触于眼睑皮肤面至少4min，并且需要频繁重新加热（每2分钟更换1次）[16]。由医师进行的睑板腺按摩是MGD的另一种治疗方法，但在没有加热眼睑和融化腺体分泌物的情况下，医师需要较大的手工力量来去除腺体阻塞物，患者由于相关的疼痛也不能耐受，因此在临床使用中受到限制。睑板腺热脉动系统是治疗眼睑慢性炎性病变的一种方法，已经获得美国食品和药物管理局的批准用于治疗MGD疾病。定位性加热、脉冲式按摩治疗是该设备的特点，可为眼睑内表面、靠近睑板腺的位置提供42.5℃的持续温度，并且间断按摩外部眼睑表面以促进脂质从囊性的睑板腺中释放。睑板腺热脉冲系统由两大系统组成：一次性含温度、压力传感器的眼罩以及温度、压力全自动控制系统。眼睑加热器接触眼睑结膜面，并对该区域提供受控的由内向外的定向加热。眼罩中的眼睑加热器在眼球表面呈拱形，以防止与角膜接触，加热器和角膜表面之间的气体空间进一步减少了热量向角膜传导，并限制眼睑加热器角膜侧的最高温度不超过40℃。眼罩还包含一个柔软的，有弹性的气囊，该气囊间歇性地充气膨胀以向眼睑提供受控的压力按摩，全自动控制系统会防止最大力量超过35kPa的线性压力的出现，不对眼球施加任何压力。综合国外文献及本研究的初步经验，建议睑板腺热脉动系统治疗MGD的适应证为（如下4项同时具备）：眼部有干眼症状（OSDI问卷每只眼总症状得分≥13分或SPEED问卷调查，得分≥6分）；双眼皆为睑板腺功能障碍，每只眼的下眼睑15个睑板腺腺体分泌脂质评分（MGYLS）≤12（范围为0~45）；睑板腺照相下睑睑板腺缺失≤30%~50%；任一眼无活动性的眼表、睑缘感染或炎症反应且3个月内无眼部手术史。
本研究对48例MGD患者进行睑板腺热脉冲系统治疗，将治疗前后效果进行评价，结果显示经过睑板腺热脉冲系统治疗后4及12周患者主观症状明显改善，OSDI问卷评分降低，差异具有统计学意义；几个类似的研究显示睑板腺热脉冲系统治疗MGD对缓解患者的症状具有明显临床意义[18,19,20]。本研究的研究结果还表明睑板腺热脉冲系统治疗可增加MGD患者睑板腺开口数量、改善睑板腺开口分泌物质量及增加泪膜LLT,LLT是MGD疾病的重要评估指标[19]，本研究检测LLT的方法不同于既往国内使用泪膜镜的半定量或定性分析，而是采用LipiView眼表面干涉仪定量检测LLT，方法客观、可靠、定量化，MGD患者在治疗前脂质层以30~50nm的厚度为主（82.7%），经过睑板腺热脉动系统治疗后，LLT以50~60nm分布为主（占80.5%）[19]，尽管并非所有患者治疗后可达到60nm以上，但总体趋势向增加LLT的方向进展，同时患者BUT得到明显的改善，说明脂质层的改善对眼表泪膜稳定性的维持具有重要作用。
尽管本研究观察睑板腺热脉动系统治疗MGD的12周疗效，发现患者主观症状及部分客观干眼及MGD评价参数得到改善，但结果显示本组患者治疗后睑板腺腺体形态无任何改变，睑板腺萎缩、缺如、弯曲均很难通过此治疗方法得以缓解（治疗前睑板腺缺失率为29%，治疗后4周、12周为31%及25%，差异无统计学意义），这也不排除本研究观察时间短（仅为3个月）的因素，腺管、腺泡代偿生长需要较长的时间，但至少在3个月内没有发现睑板腺腺体形态的改变。然而，睑板腺热脉冲系统的治疗对睑板腺口的开放及腺体分泌物性状的改变具有明显作用，治疗前睑板腺平均开口数量2.9个、分泌物平均分值6.18，睑板腺热脉冲系统治疗4周后睑板腺平均开口数量为6.2个、分泌物平均分值13.55，这对缓解MGD症状及维持泪膜稳定性具有重要意义。国外文献报道睑板腺热脉冲系统治疗MGD的疗效可持续6~9个月，而本研究在观察到12周时发现患者睑板腺分泌物、LLT及睑板腺开口数量较4周时有所下降（尽管差异无统计学意义），基于本研究为短期疗效评估，长期的疗效有待进一步研究，但追踪到目前的文献，未见有经过睑板腺热脉动系统治疗后萎缩的睑板腺得以恢复的报道。同时，睑板腺热脉动系统仪器成本及治疗耗材价格较高，在严格遵守适应证的前提下需在治疗前与患者进行认真沟通，选择适宜的治疗方式。
因此，MGD患者通过睑板腺热脉动系统的治疗，主观症状及部分客观体征可得以缓解；在睑板腺热脉动系统治疗MGD前，评价患者腺体萎缩程度对解释患者治疗效果具有一定的参考价值。因此Krob和Blackie认为睑板腺热脉动系统治疗适用于睑板腺萎缩范围为30％的患者[9]。另外，睑板腺热脉动系统治疗对降低患者不完全瞬目的比例具有一定的作用：一方面由于治疗后患者临床症状及LLT得以缓解，有助于完全瞬目的恢复；另一方面的原因在治疗过程中健康宣教训练患者进行完全性瞬目也较为重要，患者不完全瞬目的改善也将对患者泪膜脂质层及BUT的恢复起到一定作用。本研究未发现任何与睑板腺热脉动系统治疗相关的不良事件的出现，治疗1d后安全性评估未出现与基线水平相比差异有统计学意义的指标。
总之，12周研究表明，睑板腺热脉动系统是一种有效且安全的MGD治疗方法，对MGD患者主观症状及部分客观体征的缓解具有重要作用，尤其是睑板腺开口、分泌物性状改变及LLT的恢复具有一定临床价值，但本研究及多数相关研究均缺少空白对照，同时也没有做到双盲研究，患者知道自己进行的治疗方式，心理作用可能对治疗效果产生一定的影响，因此随机、双盲、设立对照组的研究需要进一步完善。同时，本研究应用的睑板腺评估器、LLT检测设备LipiView均为近年来使用MGD评价的设备，缺乏国际标准，所以多中心诊断价值评估非常重要。
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