本文来源：实用疼痛学杂志,,14(1):5-8.
癌症患者的内脏痛（visceralpain，VP）在临床上极为普遍，晚期癌症患者的剧烈疼痛多表现为内脏痛，其主要特点为：①感觉模糊，定位不明确；②常伴有体表牵涉痛；③常伴随运动和/或自主性运动反射；④持续性VP还可引发外周和中枢的痛觉敏化。癌性内脏痛（visceralcancerpain，VCP）病程长，疼痛剧烈，治疗困难。因此，中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）《难治性癌痛专家共识（版）》（以下简称为《共识》）将VCP列为难治性癌痛，对其发生机制、诊疗流程、治疗原则与常用的方法作了论述，并提出推荐意见，现解读如下。
癌性内脏痛机制复杂
VCP系肿瘤压迫、牵拉导致空腔脏器缺血、痉挛，实质脏器被膜膨胀，以及肿瘤本身或周围组织的炎症反应等所致的疼痛。VCP与经典的躯体痛（somaticpain，SP）神经传导通路不同。内脏伤害性感受器的分布密度远低于皮肤等躯体伤害性感受器，属于高阈值机械感受器（high-thresholdmechanicalreceptor，HTMR），存在于心脏、血管、肺、呼吸道、食管、胆道系统、小肠、结肠、输尿管、膀胱和子宫等内脏器官。生理状态下，参与内脏生理反射。病理状态下，主要对有害范围内的牵拉、扩张、膨胀等机械刺激起反应，主要传导急性内脏痛。在肿瘤、炎症、缺血等状态下，HTMR阈值降低，同时激活正常情况下对伤害性刺激无反应或低水平反应的HTMR，后者称之为"寂静"伤害感受器(silentnociceptor)，从而对无害刺激做出更为强烈的反应。另一类"强度编码"感受器（intensity-encodingreceptor，IER），存在于心脏、食管、结肠、膀胱和睾丸等内脏器官，对自然刺激具有较低的阈值，对非伤害性和伤害性刺激表现出不同的神经活性。HTMR和IER均参与内脏有害刺激的外周编码，并将刺激大小编码为放电强度。
VP的初级传入主要由交感神经传入纤维和部分副交感神经纤维传导，为C纤维和Aδ纤维，占整个传入纤维的10%左右，其在内脏分布稀疏，神经元在脊神经背根神经节内（dorsalrootganglion，DRG）。内脏感觉的传入途径分散，即一个脏器的感觉纤维可经几个节段的脊神经进入中枢，而每一条脊髓神经干又可接受不同相邻脏器的传入纤维，并且在脊髓背角与躯体伤害性感觉传入纤维、交感和副交感神经脊髓低级中枢（交感神经的低级中枢位于脊髓T1~L3的侧角,副交感神经的低级中枢位于脑干和脊髓S2~S4）神经元之间通过中间神经元形成广泛突触连接，这与VCP时疼痛定位模糊、在体表相应区域出现牵涉痛（referredpain）和痛觉增敏（allodynia）以及自主神经反射亢进或减弱等有关。VP痛觉的脊髓传导也不同于经典的SP通路，除了经典的脊髓丘脑束（spinothalamictract，STT）和脊髓网状束（spinoreticulartract，SRT）外，至少还有3条脊髓传导通路与VP有关，包括脊髓背柱（dorsalcolumntract，DCT）通路、脊髓-臂旁-杏仁通路（spinoparabrachial-amygdaloidtract，SPAT）和脊髓-下丘脑（spinohypothalamictract，SHT）。DCT通路与STT均具有传导痛觉的功能，经典的SP主要通过STT传导，而在VP传导中DCT通路发挥更大的作用。DCT上传终止于同侧中线附近的薄束核、然后从内部发出传导伤害性刺激的弓状纤维至丘脑腹后外侧核（nucleusventralisposteriolateralis，VPL）。由于内脏伤害性刺激可经多通路传导,在脊髓上中枢的多级换元,广泛投射，并且与躯体伤害性刺激传导通路和自主神经反应的通路发生广泛联系。因此，VCP患者还常伴有恶心、呕吐、心血管、呼吸系统等自主神经功能障碍反应和焦虑、烦躁情绪方面的变化。VCP持续的伤害性刺激的传入，最终可导致背角神经元兴奋性增高、中枢神经系统重塑等中枢敏化形成。此外，中脑导水管周围灰质（periaqueductalgray，PAG）-延髓头端腹内侧网状结构（rostroventralmedulla,RVM）-脊髓的5-羟色胺能和阿片肽能下行抑制系统均参与抗内脏伤害性反应和内脏痛反射的调制。
癌性内脏的评估与诊疗流程
《共识》提出"通过影像学检查存在明确的内脏组织肿瘤浸润及植物神经损伤；疼痛定位模糊；常表现为痉挛样疼痛、钝痛、绞痛、胀痛、牵拉痛、游走样痛等；有时合并一定的功能障碍。符合以上特征可诊断为内脏痛"。综合诊疗见图1。
▲图1难治性癌性内脏痛诊疗流程
癌性内脏痛的药物治疗
1．阿片类药物
《共识》认为"阿片类药物依然是目前治疗癌性内脏痛的重要药物"。但不同阿片类药物的有效性和不良反应存在差异。与吗啡相比，羟考酮除激动μ阿片受体外，对κ阿片受体具有较强的激动作用。因此，对于VCP患者，可选择激动κ受体的阿片类药物，如羟考酮。此外，在重度慢性胰腺炎疼痛患者中发现曲马多在相同的镇痛水平下，比吗啡具有较少的胃肠道不良反应。对伴有肿瘤压迫导致的不全性肠梗阻的VCP患者可选择曲马多，以避免加重肠梗阻；如镇痛效果不佳需要使用强阿片类药物时可以考虑鞘内途径给药或采取其他针对性治疗，如姑息性化学治疗、手术等，待肠梗阻解除后经胃肠道或静脉等全身给药途径给予强阿片类药物。吞咽困难或胃肠功能障碍者可以考虑采用非胃肠道给药途径的药物，如芬太尼透皮贴剂，也可采用皮下或静脉患者自控镇痛术。
VCP患者，尤其是终末期患者，常伴有肝、肾功能的损害。肝脏和肾脏是阿片类药物最主要的代谢和排泄器官。因此，对肝、肾功能不全患者应合理选择阿片类药物。轻度肝功能不全患者，吗啡、羟考酮和氢吗啡酮应减量1/3~1/2；中度以上肝功能不全患者选择芬太尼族药物相对安全，如芬太尼透皮贴剂；重度肝功能不全患者使用芬太尼和舒芬太尼时应严密观察，长期使用需酌情减量。肾功能不全时，阿片类药物的剂量调整基于肾小球滤过率(glomerularfiltrationrate，GFR)的改变，当GFR50ml/min时可不减量；GFR在（10~50）ml/min时，吗啡、氢吗啡酮、羟考酮减量50%，芬太尼减量25%或不减量，美沙酮可不减量；GRF10ml/min时，吗啡、羟考酮禁用，氢吗啡酮减量75%，芬太尼减量50%，美沙酮减量50%。
2．辅助用药
尽管许多中、重度VCP患者在阿片类药物标准化镇痛干预后疼痛明显缓解，但仍有相当多的患者继续忍受着疼痛。因此，《共识》强调有必要早期联合使用辅助性镇痛药物。抗炎作用阿片类药物不及非甾体类抗炎药（nonsteroidalantiinflammatorydrugs，NSAIDs），而在VCP导致外周或中枢敏化时（痛觉过敏和触诱发痛），推荐在疼痛管理的早期阶段联合辅助性镇痛药物，包括：①抗惊厥药，如作用于脊髓背角电压门控钙通道（voltage-gatedcalciumchannel，VGCC）α2δ亚基的加巴喷丁和普瑞巴林；②抗抑郁药，如三环类抗抑郁药（tricyclicantidepressants，TCAs）、选择性5羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（selectiveserotonin–norepinephrinereuptakeinhibitors，SSNRIs），以及5羟色胺再摄取抑制剂（selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs）。尽管《共识》"一般推荐联合使用抗抑郁药物"[1]，但在VCP患者中，阿片类药物与上述两种药物分别联合还是3者同时使用，其优劣还缺乏足够的循证医学证据。我们认为，根据临床不同情况，抗抑郁药或/和抗惊厥药普瑞巴林可以作为VCP患者阿片类药物难以缓解疼痛时的一种强化治疗药物。其他辅助药物分别针对VCP患者不同的痛苦症状。肠痉挛性疼痛，可考虑联合使用抗胆碱能药物，以及类固醇激素、H2R拮抗剂、抗胆碱能药和/或奥曲肽等，主要用于治疗恶心、呕吐、反酸、肠水肿腹胀等肿瘤导致的痛苦症状。
癌性内脏痛的神经阻滞治疗
对于多数难治性癌痛患者，药物治疗往往效果欠佳或者出现不能耐受的不良反应。近年来，各种微创介入治疗技术的开展为难治性癌痛的治疗提供了一种有效的解决方案。由于癌痛有创性治疗的临床多中心、随机对照的试验很少，缺乏足够的循证医学证据，专家组收集并引用大量真实世界证据（real-worldevidence），包括公开发表的国内外论著、小样本病例和个案报道、专家的临床经验等。《共识》推荐了包括患者自控镇痛泵技术、神经毁损术和鞘内药物输注系统等可用于难治性VCP的治疗，并对其适应证、禁忌证、不良反应以及临床推荐意见作了概括性的论述。以下就腹部难治性VCP的神经阻滞治疗作如下解读。
VCP神经或神经丛阻滞，一般采用化学毁损性药物，如乙醇、苯酚等，目的是通过阻断内脏痛觉向中枢的传导来缓解疼痛。由于内脏神经支配的特点，阻断痛觉的同时也会阻断正常生理功能的神经传导而出现副反应。因此，每种方法均有严格的适应证和操作规范，需由受过相关培训并获得资质的专科医生实施。
1．腹腔神经丛毁损术
多项高质量的临床随机对照研究和荟萃分析，以及众多病例报道均已证实腹腔神经丛阻滞术（solarplexusblock，SPB）能缓解上腹部VCP，包括胰腺癌、胆囊癌、肝癌、胃癌、食管癌和横结肠癌等导致的上腹部疼痛，且不良反应少，临床以良性反应为主，包括局部乙醇刺激、血管扩张导致的一过性低血压和腹泻等，严重的副反应如顽固性腹泻、脊髓损伤等非常罕见。参与《共识》制定的疼痛领域专家均支持"提倡在阿片类药物使用的早期应用该技术，如果需要可重复使用"，可以减少甚至停止阿片类药物的使用，提高患者生活质量，改善消化道功能，并获得包括肿瘤内科、放射治疗科专家在内的多学科专家的广泛认同，尤其在胰腺VCP患者。须强调的是，实施前应明确VCP诊断，如果肿瘤侵犯腹膜、膈肌等引起的腹痛，SPB术几乎无效。
2．上腹下神经丛阻滞术
上腹下神经丛阻滞术（superiorhypogastricplexusblock，SHPB）主要用于治疗盆腔原发性或转移性恶性肿瘤所致的盆腔内脏痛。可以检索到的文献包括许多个案报道，少量前瞻性病例系列研究和一项随机对照试验。这些文献均证实SHPB术可减轻绝大多数盆腔VCP患者的疼痛，显著减少阿片类药物的消耗，且无显著的不良反应。《共识》没有直接提出"早期应用"的理念，主要是基于SHPB术可能会出现一些患者不易接受的不良反应，如一过性大、小便功能障碍等。尽管其发生率非常低，但还是会妨碍患者生活质量，尤其对于早期癌症患者使用存在争议。我们认为，对于不能耐受阿片类药物副反应或大剂量使用阿片类药（≥mg口服吗啡当量）的盆腔VCP患者，应积极采用该技术。
3．奇神经节毁损术
奇神经节（ganglionimpar）位于骶尾椎联合部的前方，接受腰骶部交感和副交感神经纤维，支配会阴部、直肠末端、肛门、阴囊、阴道尾侧1/3的痛觉。奇神经节阻滞术（ganglionimparblock，GIB）适用于直肠、肛门、外阴或其他会阴恶性肿瘤所致的顽固性会阴区域的疼痛。有关GIB治疗癌性会阴疼痛疗效的相关数据仅限于个案病例报道和病例系列研究，结果显示可以改善疼痛，无明显不良反应。专家们认为，由于盆腔内脏痛觉信号的传入除交感、副交感神经外，还通过盆腔内脏神经传入，同时由于奇神经节存在解剖学变异，并且疗效不确切，因此《共识》相对比较保守地推荐"药物治疗效果欠佳者可尝试使用"。
4．内脏大、小神经毁损术
内脏大神经（greatersplanchnicnerve，GSN）起自第5或第6～9胸交感神经节，由穿过这些神经节的节前纤维组成，向前下方走行中合成一干，并沿T10~T12椎体前面倾斜下降，穿过膈脚，主要终于腹腔节。内脏小神经（lessersplanchnicnerve，LSN）起自第10～12胸交感神经节，也由节前纤维组成，下行穿过膈脚，主要终于主动脉肾节。由腹腔节、主动脉肾节等发出的节后纤维，分布至肝、脾、肾等实质性脏器和结肠左曲以上的消化管。GSN和LSN传导胃、肝胆、胰腺、肾脏等实质器官和结肠左曲以上的消化道的痛觉。因此，内脏大、小神经阻滞术（splanchnicnerveblock，SNB）可有效缓解胰腺癌的顽固性腹痛和后背痛。遗憾的是SNB未纳入本《共识》。文献证实，在胰腺癌疼痛和其他上腹部VCP患者，SNB与SPB均可减轻患者疼痛、减少阿片类药物的用量以及改善生存质量，两者无显著差异。SNB穿刺点位置紧贴胸椎旁（T11），位置表浅，远离腹主动脉、肾脏等重要脏器。因此，手术风险更小；且由于所需破坏性药物容量小（3～5ml/侧），所以体位性低血压、顽固腹泻等不良反应较SPB低。此外，许多晚期癌症患者腹腔丛被癌细胞或淋巴结侵犯或包绕，穿刺到位困难或药物扩散受限而使SPB镇痛效果不佳时，SNB依然效果良好。推荐SNB在CT引导下实施，可以有效避免毁损性药物误入椎间孔导致神经根或脊髓损伤，而C型臂X线引导下无法直观发现这种潜在的危险，这也是临床由于设备限制，SNB未能取代SPB的重要原因。
综上所述，《共识》对多学科管理癌性内脏痛提供了非常有意义的论述和推荐，为难治性癌性内脏痛的多学科治疗提供了权威依据。尽管有瑕疵和不全面之处，仍不失为目前难得的一部难治性癌痛多学科共识，希望在以后的修订中不断加以完善。
朱红梅等赞赏
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