背景：
靶向CTLA4/PD-1通路的治疗性抗体通过诱导癌症患者持续缓解，彻底改变了癌症免疫治疗。然而，经常观察到在早期反应后复发，可归因于初级和适应性耐药性。目前正在研究CTLA4或PD-1阻断的原发性或获得性耐药性患者的其他免疫调节途径。DNAM1轴是先天性和适应性免疫的一个强有力的共调节器，其其他组成部分包括免疫球蛋白受体TIGIT、PVRIG和CD96，以及它们的连接素和连接素样配体。作者回顾了这个家族的基础生物学和治疗相关性，它已经开始在癌症临床试验中显示出希望。
简介：
年5月，来自以色列CompugenLtd,Holon的EranOphir教授课题组在CancerDiscovery（IF:29.）杂志上发表题为“TherapeuticTargetingofCheckpointReceptorswithintheDNAM1Axis”的综述[1]。最近的研究概述了DNAM1轴中共抑制受体的免疫肿瘤学优势，如TIGIT和PVRIG、CD96。目前正在进行的针对TIGIT或PVRIG的单药治疗的临床试验支持了生物学解释，这开始为检测DNAM1轴阻滞剂与抗PD-1/PD-L1药物的联合方案提供了依据。
主要结果：
DNAM1:TME中相互作用免疫调节网络中的中枢共刺激分子。
DNAM1是将四个受体(DNAM1本身，TIGIT,PVRIG和CD96)和两个配体(PVR和PVRL2)连接成一个家族的中心节点。它是Ig超家族中的一个65千道尔顿(kD)成员，包含两个细胞外的Ig样结构域，一个细胞内的免疫受体酪氨酸基活化基元，并在自然杀伤(NK)细胞、T淋巴细胞、血小板、单核细胞和B细胞的一个子集表面构成表达。DNAM1是在介导T细胞毒性的细胞表面分子筛选中被识别出来的，随后被证明是NK细胞和T细胞的共刺激分子。与对T细胞和NK细胞的共刺激功能一致，DNAM1敲除小鼠的肿瘤生长增加证明了它介导的抗肿瘤免疫反应。除了DNAM1的直接共刺激活性，淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1)在NK和活化的T细胞中均已被证明具有物理性联系。这种物理相互作用被证明可以促进稳定的靶细胞偶联物的形成，而缺乏LFA-1表达的NK细胞在DNAM1驱动的细胞毒性中存在缺陷，表明这两种分子之间存在功能依赖。
图1：TIGIT和PVRIG是DNAM1轴上类似的抑制通路。
TIGIT阻断:治疗实体和血液系统恶性肿瘤的一种有前途的新临床模式。
TIGIT最初被鉴定为T细胞和NK细胞上的抑制受体，基于共享的基因和已知的免疫检查点的蛋白质结构。TIGIT也在调节性T细胞(Treg)上表达，增强了它们的激活和抑制活性。与其他免疫检查点类似，TIGIT包含一个细胞外Ig可变域、一个跨膜域和一个细胞内信号域ITIM。TIGIT的优势配体是PVR，据报道其结合亲和力(KD)为1-3nmol/L。最近的一项研究表明，Nectin4(PVRL4)是TIGIT的功能配体，具有与TIGIT/PVR相似的亲和性。也有报道称PVRL2和PVRL3(CD)与TIGIT结合，尽管亲和力较弱。PVR表达与肺腺癌和乳腺、胰腺癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤的不良预后呈正相关。在转移性黑色素瘤患者中，肿瘤细胞上的PVR表达与抗PD-1免疫治疗的耐药性相关。除了通过直接结合和竞争共同的PVR配体来抵消DNAM1的刺激功能，TIGIT还可以通过ITIM结构域信号直接抑制T-和NK-细胞效应功能。TIGIT还通过使PVR作用于树突状细胞，间接调节CD8+T细胞的启动和增殖，据报道，PVR可诱导耐受表型，并通过反向信号传导减少其促炎细胞因子的产生。
图2：DNAM1轴调节对免疫细胞的影响。
CD96:在人和小鼠中功能不清楚的第二种PVR结合受体。
最初被描述为T细胞激活，晚期表达增加(TACTILE)，CD96被发现于20年前，作为Ig超家族的一员，在活化的T细胞和NK细胞上高度上调，并通过与显性配体PVR的相互作用调节细胞粘附。CD96具有与TIGIT相似但不相同的表达模式，包括在人类和小鼠造血干细胞、αβ和γδT细胞、NK细胞和B细胞亚群上的表达。与正常组织相比，它在人肿瘤浸润性CD8+T细胞上高表达。此外，刺激后其在T细胞上的表达增加，类似于DNAM1的表达谱动力学。与TIGIT一样，CD96的高亲和力结合配体是PVR。虽然CD96对PVR的结合亲和力高于DNAM1，但低于TIGIT。CD96也与PVRL1(CD)结合，但CD96/PVRL1相互作用的功能相关性尚未被充分研究。
目前主要研究CD96在小鼠NK细胞中的功能作用。CD96在小鼠NK细胞中扮演抑制受体的角色，减少NK细胞的活化。Chan和同事证明在CD96缺陷的小鼠中，NK细胞在LPS、IL12或IL18刺激下产生了更多的IFNγ。CD96在实验性黑色素瘤肺转移、MCA诱导的纤维肉瘤和前列腺癌耐药中的作用也在CD96缺陷小鼠或在野生型小鼠抗CD96抗体治疗后得到证实。与单独抗PD-1或抗CTLA4相比，联合阻断CD96和PD-1或CTLA4通路增加了荷瘤小鼠的细胞因子分泌和存活。
图3：PD-1通路和DNAM1轴之间的功能相互作用。
PVRIG:最近在DNAM1轴上发现的抑制受体。
在计算机模拟分析中发现了PVRIG，该分析旨在发现癌症背景下参与调节淋巴细胞功能的新型免疫受体。人类和食螃蟹动物的PVRIG具有相同的高序列特征，并且在细胞内信号域都有一个保守的ITIM，这在小鼠同源物中是缺乏的。PVRL2是PVRIG的同源配体，据报道，人PVRIG与人PVRL2的结合亲和力为88nmol/L。对DNAM1和TIGIT是否与PVRIG竞争结合PVRL2的研究表明，TIGIT对中断PVRIG/PVRL2相互作用没有什么影响，而DNAM1能够竞争这种相互作用，尽管与PVRIG相比，DNAM1对PVRL2的亲和力降低。虽然有报道称TIGIT与PVRL2的相互作用非常低，但其生理相关性尚不清楚，作者最近的数据表明，PVRIG/PVRL2在DNAM1轴中作为一种独特的抑制性信号通路，与TIGIT/PVR对具有不重叠的功能。
图4：DNAM1轴的临床全景图。
PD-1：DNAM1轴中的重要角色。
虽然已有研究表明PD-1通路阻断剂与TIGIT或PVRIG有叠加或协同作用，但其作用机制尚不清楚。Wang和他的同事对DNAM1和PD-1通路的交集提供了一些见解。利用无细胞系统，证明DNAM1被PD-1/SHP2复合物去磷酸化，表明它是PD-1信号的下游靶点。扩展上述结果，Wang和同事在抗PD-1应答的体内肿瘤模型中，联合糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)激动剂抗体，评估了DNAM1阻断或消融的影响。联合治疗显著提高了荷瘤小鼠的存活率，并可通过添加拮抗剂DNAM1抗体或植入DNAM1敲除小鼠的肿瘤的处理而逆转。作者还证实了PD-1抑制对DNAM1表达的影响；抗PD-1处理后，抗原反应性克隆的表达增加，GITR激动作用进一步增加。综上所述，研究结果表明，PD-1抑制反应中DNAM1共刺激信号的抑制，类似于CD28参与抗PD-1反应的作用。
结论和展望：
鉴于我们对DNAM1调控的最新研究进展，包括DNAM1可能与PD-1通路的联系，以及轴配体PVR和PVRL2在TME中的广泛上调表达，轴上的共抑制受体作为癌症免疫治疗的靶点越来越有吸引力。实体肿瘤的临床前和早期临床数据已经开始从TIGIT抑制剂的临床试验中出现。有趣的是，尽管最初的NSCLC研究表明，在PDL1hi患者中，TIGIT阻断更有效，但PVRIG阻断的早期临床数据突出了通常对PD-1治疗无反应且通常表现为低PD-L1表达的适应症的活性。PVRIG抑制剂COM和多种TIGIT抑制剂的最新临床数据应该有助于进一步了解DNAM1轴上免疫检查点抑制剂之间的功能相互作用，它们相互之间以及与PD-1信号通路的调节有关。
此外，确定对每种治疗干预最有可能产生反应的患者群体是非常有意义的。正如上文所提到的，早期数据表明，PD-L1可能是对TIGIT阻断反应的潜在生物标志物，至少在与PD-L1阻断剂联合使用时是如此。然而，其他通路成员的表达也很重要。PVRIG和/或PVRL2高表达肿瘤可能支持PVRIG通路的优势，因此优先响应PVRIG阻断。同样，TIGIT和/或PVR高表达肿瘤的患者可能从TIGIT阻断中获益更多。最后，位于轴中心的DNAM1的表达水平也可以作为轴成员联合阻断反应的生物标志物。
原文链接：
联系电话：