作者:蒲里津(昆明医院)
一心脏再同步治疗（CRT）现状
慢性充血性心力衰竭(CHF)具有较高患病率和病死率，5年病死率高达30％～50％，治疗较为困难[1],由此引发的医疗花费相当高昂[2]。CHF患者往往合并传导异常，导致房室、室间和/或室内运动不同步[3]，尤其多伴左束支传导阻滞，表现为左、右心室间不同步，即右心室收缩早于左心室，其收缩产生的压力使室间隔左移，而左心室收缩延迟，心肌激动时室间隔处于舒张期，此时左心室收缩产生的压力使室间隔右移，导致室间隔的矛盾运动，有效心排量减少[4]。近年来采用三腔起搏器，通过设置适当的房室及室间间期恢复房室、室间和室内运动的同步性，实现心脏再同步治疗(CRT)，并取得了确切的疗效[5]。CRT因其改善症状、减少住院率，同时明显降低病死率[6-7],多个心力衰竭治疗指南[8-10]相继将合并心脏不同步的CHF列为CRT的Ⅰ类适应证。
二目前CRT存在的问题
（一）无应答
年欧洲心脏病学会(ESC)制定新的心力衰竭治疗指南[10]将窦性心律，QRS时限≥ms；伴左束支传导阻滞；LVEF≤35％，预期生存期＞1年；充分抗心力衰竭药物治疗后，心功能仍在Ⅲ级或不必卧床的Ⅳ级）作为CRT的Ⅰ类适应证,但仍有约30％符合CRT的Ⅰ类适应证的CHF患者，对CRT无应答或效果不满意[11],其原因与存在心肌瘢痕、起搏电极定位不佳或移位、个体解剖差异及术后起搏参数设置不当或未动态优化等有关[11],还可能与房室延迟(AVD)较短而固定及右室起搏导致右心室激动顺序发生改变，又造成新的房室及室内不同步有关[12]。
（二）传统CRT废除房室结生理性AVD，设置短而固定的AVD与动态变化的生理性PR间期不相符
传统CRT，为保证双心室夺获，AVD一般设置较短，文献报道多为～ms[13-16]，在生理情况下，PR间期随心率呈动态变化，一般心率每增加或降低10次，PR间期缩短或延长5ms，以协调心房对心室的充盈。在无房室传导阻滞时，自身生理性的PR间期就是最佳AVD，过短的AVD可导致二尖瓣和三尖瓣返流、减少心排出量、恶化血液动力学。因此，目前多数起搏器都设置有频率适应性(动态)房室延迟（RAAV）功能，尤其应用于房室传导阻滞的患者，启动该功能可模仿生理性PR间期。然而,目前三腔起搏器CRT以缩短AVD防止自身室上性激动经房室结下传，保证双心室同时起博来实现CRT，这有违于生理性动态变化的AVD，并与房室结优先及最小化心室起搏的生理性起搏原则不符，这可能会削弱CRT的疗效，甚至可能部分解释CRT无应答或疗效欠佳。
（三）右心室起搏导致激动逆希浦系传导,右室激动非生理性
在生理状态下，室上性激动由房室结，经希-浦系快速均匀下传激动左右心室，而CRT右室电极起搏后激动经心肌缓慢非均匀逆希浦系传导，会导致浦氏纤维结构及排列异常、线粒体结构破坏、心肌钙化，使细胞结构及心室几何构型发生改变，影响心室收缩与舒张的同步性[12]，导致二、三尖瓣返流,进而损害心室泵血功能并诱发房颤[17],而促进自身房室传导(房室结优先，AV搜索滞后算法)及尽可能减少心室起搏(最小化心室起搏算法)能明显减少房室不同步及持续性房颤的发生风险[18]。
（四）三腔起搏器较双腔起搏器耗且费用昂贵
三腔起搏器在传统右房、右室双腔起搏基础上增加左室起搏实现CRT，且要求％双室起搏[19]，较为耗电，一般电池仅担保4年，而双腔起搏器担保6年。目前三腔起搏器的套价（脉冲发生器加电极）超过双腔起搏器的2倍以上，尤其在经济欠发达地区，很多患者常因经济原因不得不放弃CRT。
（五）CRT的优化繁琐耗时
虽然超声指导下优化房室及室间间期可增加约10％～20％左室充盈,使CHF患者从CRT获益更多[3],提高CRT应答率,但心超下优化房室及室间间期烦琐耗时[20-23]，而且最佳AVD会因患者心率等而发生动态变化[24,25]，受设备、人员等条件限制，目前不可能随时进行优化[26]，这显著影响了CRT的疗效。另外,受患者体位、探头角度、操作者等因素影响，超声优化实际操作困难，超声图像等指标可重复性不高，难以实现个体化、动态优化[9]，且目前尚无统一技术指标及标准[27]。
三探索保留房室结生理性房室延迟功能实现CRT的新算法,以克服目前传统CRT存在的问题，对提高CRT应答率具有重要意义。
（一）双心室起搏兼顾房室结优先实现CRT
绝大多数CHF患者心脏收缩失同步的病理基础是左/右束支及其末梢的传导性因心肌弥漫性病变而相对或绝对丧失，绝大多数符合CRT适应证的CHF患者房室传导功能正常，患者心力衰竭并非房室结病变所致。目前CRT设置偏短而固定的AVD，废除房室结的生理性传导功能，有违于激动传导的生理性，由此引发新的非生理状态将部分抵消CRT的益处。另外，传统CRT，因左右室电极起搏激动呈“偏心”的非生理性，不能仿真生理性激动顺序（经房室结、希氏束激动心室的“中心型激动”），可能导致CRT起搏后QRS波“缩窄”不明显甚至较术前增宽，而术前QRS波增宽和/或术后QRS波变窄均是预测CRT有效的关键指标，理论上抵消了双室再同步化起搏带来的益处，因此，恢复双室收缩同步化的作用有限，这可能是部分CRT患者无应答的原因。国内郭涛等首次提出CRT应兼顾房室结优先,对于自身PR间期偏短或双心室起搏反而造成QRS波增宽的CHF患者，追求希氏束下传激动与双心室人工激动的“真融合”显得尤为必要[28,29]。希氏束-浦肯野纤维传导速度明显快于普通心室肌，在特定间期范围内设置AVD，可保证％双室起搏夺获与经房室结下传的激动形成“真融合”的QRS波群，使心室除极过程在纠正不同步的同时更接近生理性“中心型激动”传导，确保QRS波“最窄化”，从而更多获益于CRT。CRT兼顾房室结自身下传的理想目标是：自身下传激动和双心室起搏激动产生“真融合”的最窄QRS波群。具体实现方法是从AVDms，且心室被起搏刺激完全夺获开始，以VDD模式，逐渐增加AVD，直到出现房室结参与下传激动心室的融合搏动所需AVD1，然后从AVDms且心室被房室结下传激动完全夺获开始，逐渐缩短AVD，直到出现较窄起搏参与激动心室的融合搏动所需AVD2；最后在AVD1与AVD2之间以5-10ms步长寻找能使QRS波最窄的AVD，以最窄QRS波时限对应的AVD为最佳AVD。另以5-10ms为步长增减VVD，以获得最窄QRS波所对应的VVD为最佳VVD。双向滴定AVD后，起搏刺激产生的心室激动刚好兴奋激动滞后的心室肌（完全性左束支传导阻滞导致的心室肌电兴奋和机械运动滞后，多为左室后壁），房室结自身下传生理性激动兴奋另一部分心室肌，来自左室起搏电极、右室起搏电极和经房室结自身下传的三点激动从长轴、短轴，中心、偏心共同激动心室，产生病理状态下最接近正常生理性的最窄QRS波形，实现双室起搏兼顾房室结优先。初步研究结果显示，双心室起搏兼顾房室结优先实现CRT，既可纠正心脏收缩不同步又符合生理性起搏原则。
（二）右室感知触发左室起搏实现CRT
美国Medtronic公司研发了带心室感知反应(VSR)功能的三腔起搏器，为房颤等有自身心律下传时提供了另外一种CRT方案[30]。年笔者的研究表明CRT保留房室结生理性房室延迟功能更符合生理性[31]，对存在左束支传导阻滞的CHF患者，设定适当的AVD让房室结优先，鼓励自身房室传导，让室上性激动随动态变化的PR间期沿房室传导系统下传右室，打开VSR功能，右室电极无需起搏，当右室电极感知下传激动时触发左室起搏，研究结果表明,这种CRT模式既保留了生理性动态变化的房室延迟，又可延长电池寿命并减少CRT的年平均治疗费用，但存在以下局限性，首先，不适用于右束支传导阻滞及II度以上房室传导阻滞的患者，因为自身心律不能下传右室。其次，因右室略优先于左室，优先程度起决于右室腔内图上升斜率，不能实现左室优先。理论上，需左室优先的患者可能从右室感知触发左室起搏模式中获益少。以往研究发现，间隔及下壁激动延迟者采取右室优先起搏可获得较好的血流动力学效应[32]。因此，间隔及下壁激动延迟者可能是右室感知触发左室起搏实现CRT的最佳适应证。
（三）感知H波触发左室起搏实现CRT
虽然右室感知触发左室起搏实现CRT理论上更符合生理性[31]，但不能实现左室优先，要克服这一局限性，左室电极必须抢在激动下传右室前起搏左室,并且其左室优先的程度可满足治疗CHF的需要。希氏束(H)波具备可被感知的幅度、时限及频率特征,可通过感知H波触发左室起搏。AH间期受自主神经张力、药物等因素影响,可发生动态变化,而HV间期相对保持恒定,不受自主神经张力、心率等因素影响，通常为35～55ms[33]，这为既保留房室结生理性的AVD功能,又能实现左室优先提供了可能。美国Medtronic公司研发了专用于希氏束起搏的电极及输送系统（）[34]，虽有报道，部分左束支阻滞点在希氏束起搏部位之上，希氏束起搏激动通过希-浦系统快速传导，产生较自身传导窄的QRS波，可作为生理性双室起搏的一种选择[35]，然而其局限性是：不能保留房室结生理性的AVD功能，而且如果希氏束起搏部位在阻滞点在之上，则不能实现双室再同步，这种情况可通过感知H波触发左室起搏实现CRT,其优越性是仿生理性起搏，保留了房室结动态变化的生理性AVD，当感知到H波后可通过起搏器工作程序触发左室起搏实现左室优先，理论上左室优先的最大值即HV间期（35～55ms），可满足CRT左室优先的需要。局限性是不适用于右束支传导阻滞及II度以上房室传导阻滞的患者，另外，还需解决交叉感知问题。
（四）单独左室起搏通过频率适应性房室延迟（RAAV）实现CRT
基于保留房室结生理性房室结延迟功能，对于存在完全性左束支传导阻滞，恢复房室结生理性房室延迟及右室室内激动顺序同时起搏左室的CRT更符合生理性，为此，我们率先提出一种新算法：单独左室起搏通过RAAV功能动态跟踪右侧生理性的PR间期，与从右侧希-浦系下传的自身激动形成室性融合波而实现双心室再同步。其中，准确设定RAAV变化量，是起搏器程控的左侧AVD动态跟踪右侧房室生理性PR间期实现双室再同步的关键。需研发起搏器工作程序，通过右房及右室电极采集心房率与AS-VS间期,以心房率变化为自变量,AS-VS间期变化为应变量建立由心房率变化推导AS-VS间期变化的算法，作为起搏器工作程序自动设置左房室间期的依据,以保证能实时准确跟踪右侧房室动态变化的生理性房室延迟，与从右侧希-浦系下传的激动形成室性融合波而实现双心室再同步。目前各品牌的起搏器均有频率适应性房室延迟的算法，但有的算法可程控的精细度不能完全满足单独左室起搏通过RAAV实现CRT的需要，需进一步改进程序。
单独左室起搏通过RAAV实现CRT有以下优越性:首先,保留了房室结生理性的房室延迟功能，恢复了右侧房室的生理性房室传导及右室室内激动顺序。其次,因右室电极无需耗电起搏,可延长电池寿命,可间接降低CRT的年平均治疗费用。另外,简化了CRT优化程序。右侧房室延迟为自身生理性PR间期，不需行房室间期优化，左侧房室通过RAAV功能动态地跟踪右侧生理性的PR间期而实现双室再同步，故也无需繁琐的室间间期优化。
由于无需右室电极起搏及感知，可用带RAAV功能的双腔起搏器替代三腔起搏器(如MedtronicReliaRED01等),于右室插孔插入左室电极通过RAAV实现CRT。笔者年首次用双腔起搏器频率适应性AV单左室起搏实现CRT超应答,患者男性，胸片示心胸比0.56（图2A）；Holter示窦律，完全性左束支传导阻滞，心率为60及bpm时PR间期分别为0.22及0.18s。心超:LVDd69mm，LVEF34％。诊断为扩张型心肌病左心扩大心功能III级。符合CRTI类适应症，但患者因经济原因不能承担三腔起搏器费用，向患者及其家属告知治疗方案并签署知情同意书后，于年10月15日植入带频率适应性房室延迟（RAAV）功能的双腔起搏器（MedtronicReliaRED01），心超优化时同步描记心电图，测定优化时的PR间期为ms，以此间期－感知补偿（默认为30ms）为基础间期,以10ms步长缩短AVD，滴定至ms时，主动脉瓣流速时间积分（AVI）及EF值最大，二尖瓣返流（MR）面积最小，取ms为优化的AVD，设置起始及终止频率分别为60及（次/分）。设置RAAV变化量为：终止频率的PR间期－起始频率的PR间期=－=－40（ms）。感知补偿为默认值30ms。设置起始频率的SAV为：优化的AVD+（起始频率的PR间期－优化时的PR间期）=+（-）=（ms）。PAV为：SAV+感知补偿为=+30=（ms）。打开RAAV功能后起搏器程控的AVD动态跟踪右侧房室的生理性PR间期实现双室再同步，QRS波时限由术前ms（图1A）明显变窄为ms（图1B）。术后6个月随访：LVDd58mm，LVEF47％，达到超应答标准。一年随访LVDd53mm，LVEF58％，
三腔起搏器较双腔起搏器耗电,前者价格是后者的两倍以上。由于三腔起搏器实现CRT费用昂贵，显著增加治疗CHF的费用，尤其在经济欠发达地区,很多患者常因经济原因不得不放弃昂贵的三腔起搏器治疗,因此,以带RAAV功能的双腔代替三腔起搏器实现CRT对减少患者及医保的经济负担，节约有限的医疗资源具有重要意义及应用价值。
然而，因无右室电极，不能感知室速、室颤高频心室事件，不适用于有植入CRT-D适应症的患者,不过，这种情况,可应用三腔起搏器（CRT-D），关闭右室电极的起搏功能，保留感知及除颤功能，单独左室起搏通过RAAV实现CRT。
四结语
基于保留房室结生理性房室结延迟功能及自动准确跟踪生理性房室延迟的起搏器工作程序(算法)研发将有助于开发根据新算法实现CRT的起搏器，对克服目前CRT存在的问题，提高其应答率具有重要意义。其中，美国Medtronic公司已研发根据新算法（AdaptiveCRT）实现CRT的三腔起搏器，该算法通过促进右侧房室的生理性传导，减少右室起搏实现CRT,临床研究表明可提高CRT的应答率[36]，我们相信，保留房室结生理性房室延迟功能实现CRT的新思路将会拉开CRT是要保留还是废弃房室结大争论的序幕，这将可能挑战目前CRT指南中要求％双心室起搏的传统概念。
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